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plasmática y el AUC fueron aproximadamente entre 40
y 25% más bajas, respectivamente, y el tiempo del pico
de concentración plasmática fue prolongado por 35
minutos comparados con los valores obtenidos en
ayunas. La relevancia clínica de estos cambios es
desconocida.
Distribución: Las sulfonilureas se ligan mayormente a
proteínas séricas. La proteína ligada de Glibenclamida
es primariamente no-iónica. En contraste, la proteína
ligada de la primera generación de Glibenclamida es
iónica. Esta diferencia puede conferir una baja propensión a la Glibenclamida para interactuar con otras drogas que tienen un gran poder de ligación a proteínas, como por ejemplo los salicilatos y la INDICACIONES TERAPÉUTICAS
La Metformina es rápidamente distribuida hacia los Como coadyuvante de dieta y ejercicio para mejorar el tejidos periféricos y fluidos, alcanzando sus control en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
concentraciones mayores en el tracto gastrointestinal, siendo dichas concentraciones por lo menos diez FARMACOCINÉTICA
veces superiores a las plasmáticas, lo cual puede Absorción: En los estudios de biodisponibilidad de contribuir al aumento de absorción de glucosa. La ISTION ® , el promedio de área bajo la curva de droga se divide lentamente en eritrocitos. La ligación a concentración plasmática-tiempo (AUC) para proteínas es mínima e insignificante. El estado estable glibenclamida era de 18%, respecto a la AUC mostrada es alcanzado dentro de las 24-48 horas.
con la administración de Metformina - Glibenclamida por separado, por lo tanto, el componente de Glibenclamida Metabolismo y eliminación: Glibenclamida parece
de ISTION ® no es bioequivalente al componente ser completamente metabolizado de 4-trans-hidroxi Glibenclamida de otros productos, mientras que el derivados, 3-cis-hidroxi derivados, y otro metabolito componente Metformina de ISTION ® sí demostró ser no identificado. Estos metabolitos probablemente no bioequivalente. Cuando fue administrada una dosis contribuyan sustancialmente a la actividad simple de ISTION ® con una solución de glucosa al 20% hipoglicémica en humanos debido a que son con o sin comidas, la comida no tuvo efectos sobre el débilmente activos en modelos animales. La pico de concentración plasmática, y un relativamente Glibenclamida es excretada como metabolitos en bilis pequeño efecto sobre el AUC del componente y orina, aproximadamente un 50% en cada una de las Glibenclamida. De todas formas, el tiempo del pico de vías. La mayoría de las otras sulfonilureas son concentración plasmática fue reducido de 7.5 horas (bajo excretadas mayormente por vías urinarias condiciones de ayuno con una solución de glucosa al 20%) a 2.75 horas (con comida y glucosa al 20%). La excepciones a esta regla). Las concentraciones importancia clínica de este cambio es desconocido. El séricas de Glibenclamida disminuyen en una forma efecto de la comida sobre la farmacocinética de la bifásica, con una vida media de eliminación terminal Metformina no fue determinado. Dosis simples de Glibenclamida (sola) en sujetos normales demostraron una absorción sustancial de la droga dentro de la 1ª. La Metformina es excretada inalterado en la orina y no Hora, los picos de concentración plasmática cerca de 4 sufre el pasaje hepático (ningún metabolito ha sido horas después de su administración, y bajos pero identificado en humanos) o excreción biliar. El detectables niveles después de las 24 horas. El AUC de a c l a r a m i e n t o r e n a l d e M e t f o r m i n a e s Glibenclamida aumenta en proporción al incremento de aclaramiento de creatinina, indicando esto que la secreción tubular renal es su mayor vía de eliminación. La biodisponibilidad oral absoluta de 500 mg. de Después de su administración oral, aproximadamente Metformina dadas bajo condiciones de ayuno es el 90% de la droga absorbida es eliminada por vía renal aproximadamente entre el 50 y 60%. Estudios realizados dentro de las siguientes 24 horas (en pacientes con con dosis simples orales de 500 mg, 1500 mg, y 850 mg a función renal normal) con una vida media de 2550 mg de Metformina indicaron una desproporción eliminación plasmática de aproximadamente de 6.2 entre la dosis y la concentración plasmática debido a la horas. En la sangre, su eliminación es más lenta disminución de absorción a grandes dosis. La comida (aprox. 17.6 horas) sugiriendo que los eritrocitos disminuye y retrasa levemente la absorción de la representan un compartimiento para su distribución. Metformina. Cuando una dosis simple de 850 mg. fue administrada con comida, el pico de concentración Chambery Pharma
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Poblaciones especiales: En estudios a múltiples dosis
componentes tomada previamente. Si fuere requerido en sujetos con diabetes tipo 2, las curvas de un incremento de dosificación, el mismo no debe concentración plasmática-tiempo fueron similares a las exceder lo 5/500 mg/día cada dos semanas hasta obtenidas a simples dosis, indicando la falta de alcanzar la dosis mínima efectiva, o al llegar al máximo acumulación de la droga en los tejidos. En presencia de de 20/2000 mg. Las dosis iniciales y de mantenimiento f u n c i ó n r e n a l n o r m a l , n o h u b o d i f e r e n c i a s de ISTION ® en pacientes ancianos debe ser farmacocinéticas entre pacientes diabéticos y sujetos conservadora debido al riesgo de disminución de normales, después de dosis simples o múltiples de función renal en este tipo de pacientes. La función renal debe ser cuidadosamente evaluada cuando se Tampoco hubo acumulación en ningún grupo a dosis realicen incrementos de dosificación a causa del riesgo de acidosis láctica. Pacientes ancianos, debilitados y En sujetos con función renal disminuida (basados en el mal nutridos generalmente no deberían recibir la aclaramiento de creatinina) la vida media plasmática y máxima dosis recomendada debido al riesgo de sanguínea de la Metformina es prolongada, y su aclaramiento renal decrece en proporción al decrecimiento del aclaramiento de creatinina. Datos EFECTOS ADVERSOS
límites de estudios farmacocinéticos controlados de ISTION generalmente es muy bien tolerado. En Metformina en adultos sanos sugieren que el estudios controlados, el rango de interrupción de aclaramiento plasmático total se muestra disminuido, la tratamiento a causa de efectos adversos fue similar en vida media prolongada y las concentraciones los grupos con ISTION® ,Glibenclamida y Metformina.
plasmáticas máximas están incrementadas comparadas No hubo episodios de hipoglicemia severa que los datos obtenidos con jóvenes sanos. Estos datos requirieran terapia farmacológica o intervención sugieren que los cambios farmacocinéticos asociados a médica en los ensayos controlados con ISTION ®. la edad son contados primeramente como cambios en la Todos los eventos fueron manejados por los propios pacientes. Como terapia inicial, la incidencia de los síntomas de hipoglicemia (ej: vértigo, inestabilidad, DOSAJE Y ADMINISTRACIÓN: El dosaje de ISTION ® sudoración, hambre) fue baja con ISTION ® (dosis final
debe ser individualizado basado en la efectividad y
2,78/557 mg/día) con respecto a Glibenclamida (5,3 tolerabilidad, y no debería exceder Glibenclamida 20 mg/día) (11% vs. 21% respectivamente). De todas mg/Metformina 2000 mg. Debe ser usado un comienzo formas, la incidencia de los síntomas hipoglicémicos de tratamiento lento e incrementar gradualmente las con ISTION ® (promedio dosis diaria final 4,1/824 mg) dosis, para evitar la hipoglicemia (principalmente debida fue del 38%. La incidencia de estos mismos efectos a la Glibenclamida), y efectos adversos gastro- adversos fue igual en Metformina (dosis promedio intestinales (principalmente debidos a la Metformina), y diaria final de 1317 mg) y placebo (3%).
permite la mínima dosis efectiva a ser determinada. La respuesta a la terapia debería ser evaluada usando la hemoglobina glicosilada (HbA1c) a intervalos de hipoglicémicos con ISTION ® (2,5/500 mg) fue más a p r o x i m a d a m e n t e 6 m e s e s , a s í c o m o l a s alta en pacientes con línea base de HbA1c < 7%, más concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas baja en aquellos pacientes con línea base de HbA1c ISTION ® debe ser administrado con las comidas.
entre 7% y 8%, y similar en aquellos pacientes tratados con Metformina y placebo con línea base de HbA1c > Como terapia inicial, la dosis recomendada es de 2,5/500 8%. Aproximadamente 7% de los pacientes con (1 cpr.) al día, especialmente con pacientes con HbA1c inadecuado control glicémico con Sulfonilureas que mayores a 9%, o una concentración plasmática de recibieron ISTION ® como terapia de segunda línea glucosa en ayunas mayores a 200 mg/dL.
experimentaron síntomas de hipoglicemia. Los incrementos de dosis deben ser llevados a cabo Síntomas gastrointestinales (diarrea, vómitos, dolor cada dos semanas hasta que la mínima dosis efectiva abdominal) fueron las reacciones más comunes al necesaria para alcanzar las metas del control glicémico ISTION ® en los ensayos clínicos. La incidencia de sea alcanzada. Como terapia de segunda línea en estas reacciones fueron más altas a dosis elevadas pacientes con inadecuado control glicémico con comparadas con las dosis bajas. Como terapia inicial, Sulfonilureas o Metformina, la dosis de comienzo muy pocos efectos adversos ocurrieron con pacientes recomendada es ISTION ® 2,5/500 mg. o 5/500 mg. dos que recibieron ISTION ® (dosis final diaria 4,1/824 mg) veces al día con las comidas. En pacientes que han que pacientes tratados con Metformina (1317 mg/día estado recibiendo tanto sulfonilureas como Metformina como promedio); la incidencia fue del 32% con ISTION en terapia separada, pueden ser cambiados a ISTION ®, ®, similar porcentaje para los tratados con Metformina, que provee una dosis de Metformina lo más cercana y 24% para los tratados con placebo y Glibenclamida posible a la dosis previamente administrada. Para evitar (5,3 gm/día). La discontinuación del tratamiento con la hipoglicemia, la dosis inicial de ISTION ® no debe ISTION ® a causa de efectos adversos GI, fue muy exceder la dosis individual de cada uno de los rara, con un porcentaje menor al 2% en los estudios Chambery Pharma
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plasmáticas y el AUC en 20% y 9%, respectivamente, y Cambios en el perfil lipídico durante el tratamiento con aumentó la cantidad de Metformina excretada en orina. ISTION ® tanto como terapia inicial como de segunda línea fue similar a los resultados con Glibenclamida, SOBREDOSIFICACIÓN: Por su contenido en
glibenclamida, Istion en sobredosis puede provocar Las mejoras del control glicémico con ISTION ® tanto hipoglicemia. Síntomas leves de hipoglicemia sin como terapia inicial como de segunda línea no fueron pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos deben acompañadas por aumentos de concentración de tratarse agresivamente con glucosa oral, ajustes lactatos. Aumentos de peso durante la terapia con posológicos y de la dieta. Debe continuarse el ISTION ® tanto inicial como de segunda línea no fueron monitoreo estricto hasta que el médico se asegure de significativamente diferentes de aquellos con terapia con que el paciente está fuera de riesgo. Reacciones de hipoglicemia severa con coma, convulsiones u otros trastornos neurológicos ocurren infrecuentemente, CONTRAINDICACIONES
pero representan emergencias médicas que Enfermedad o disfunción renal, falla cardiaca congestiva, requieren hospitalización inmediata. No se ha sensibilidad conocida a los componentes, acidosis observado hipoglicemia con sobredosis de metformina metabólica aguda o crónica, necesidad de estudios de hasta 85 g; aunque fenómenos de acidosis láctica radiológicas que involucren medios de contraste ocurren o han ocurrido con sobredosis. La metformina e s d i a l i z a b l e b a j o b u e n a s c o n d i c i o n e s hemodinámicas. Por lo tanto, debe practicarse INTERACCIONES
hemodiálisis para remover acumulación de metformina Ciertas drogas tienden a causar hiperglicemia y pueden en pacientes en los cuales se sospeche sobredosis conducir a la pérdida del control glicémico. Cuando este tipo de drogas son administradas a pacientes que están En caso de ingesta accidental o sobredosis
recibiendo ISTION ® el paciente debe ser observado recurrir al Centro Nacional de Emergencia Medica
muy de cerca en orden de prevenir la pérdida del control Prof. Luis María Argaña. Direcc: Avda. Gral. Santos
glicémico. Recíprocamente, cuando estas drogas son y Manuel Domínguez. TEL. 204-800.
descontinuadas en un paciente que recibe ISTION ®, el mismo debe ser observado muy de cerca por el riesgo de CONSERVACIÓN:
Conservar a una temperatura entre 15º C y 30º C.
Mantener fuera del alcance de los niños.
La acción hipoglicémica de las Sulfonilureas puede ser potenciada por medio de drogas con alta fijación a CONDICIÓN DE VENTA: BAJO RECETA
proteínas (ej. Cloranfenicol, anticoagulantes orales, Fenitoínas, Sulfamidas,Salicilatos y AINE) y otras PRESENTACIÓN:
drogas. Cuando estas drogas son iniciadas o retiradas de un paciente que recibe ISTION ® el paciente debe ser observado muy de cerca por el alto riesgo de hipoglicemia y la pérdida de control glicémico. Las quinolonas como la Ciprofloxacina han sido reportadas de incrementar la acción hipoglicémica de la Glibenclamida a través de un mecanismo desconocido. Una posible interacción entre el Miconazol y las Sulfonilureas que puede conducir a una severa hipoglicemia fue reportada, aunque sus efectos con las Elaborado por Corpexim S.A. p/ su División Chambéry Pharma.
Avda. Molas López 1991 c/ Sacramento. Tel: (595 21) 297 208. Asunción- Paraguay. formas tópicas (cremas dérmicas y vaginales) es todavía D.T. Farm. Hugo Saldivar G. Reg. Nº: 2828. Industria Paraguaya En estudios con dosis simples de Metformina y furosemide, la farmacocinética de ambas drogas fue afectada aunque el aclaramiento renal de las dos no fue alterado. El furosemide incrementó los picos plasmáticos y las concentraciones sanguíneas en 22%, y la AUC sanguínea en por lo menos 15%. Metformina disminuyó los picos plasmáticos, concentración, el AUC y la vida media terminal en 31%, 12% y32% respectivamente. La nifedipina parece incentivar la absorción oral de la Metformina. En individuos sanos, la administración concomitante de dosis simples de Metformina y nifedipina incrementó las concentraciones pico-

Source: http://www.corpexim.com.py/pdf/04_istion.pdf