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VARIANTES GENÉTICAS Y METABOLISMO DE LOS OPIÁCEOS, LOS
OPIOIDES Y LA COCAÍNA
VARIANTES GENÉTICAS Y METABOLISMO DE LOS OPIÁCEOS, LOS
OPIOIDES Y LA COCAÍNA
DVM, BSC, DEA, MSC, MMB, MPHIL, PH.D DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BÁSICAS DE LA SALUD LABORATORIO DE ENFERMEDADES METABÓLICAS. Algunas variantes en los genes que codi¿ can proteínas involucradas en el metabolismo o biotransformación de drogas de abuso, pueden afectar la vulnerabilidad a desarrollar una adicción; y otras variantes relacionadas con el metabolismo de los opiáceos y la cocaína, han sido identi¿ cadas y pueden estar asociadas con la vulnerabilidad a desarrollar o afectar el tratamiento de las enfermedades adictivas. Esta revisión está enfocada sobre los opiáceos, los opioides y la cocaína, mencionando algunas variantes genéticas que pueden alterar su metabolismo.
Palabras clave: metabolismo, opiáceos, opioides, cocaína.
ABSTRACT
GENETIC VARIATION AND METABOLISM OF OPIATES, OPIOIDS AND
Some variants of protein encoding genes involved in the metabolism or biotransformation of abusive drugs may affect the vulnerability of developing an addiction. Other variants related to the metabolism of opiates and cocaine have been identi¿ ed and may be associated with the vulnerability of developing or affecting the treatment of addictive diseases. This revision is focussed on opiates, opioids and cocaine mentioning some genetic variants that can alter their metabolism. Key words: Metabolism, opiate, opioides, cocaine.
INTRODUCCIÓN
Los opiáceos son drogas derivadas del opio e incluyen la mor¿ na y la codeína, así como sus congéneres (heroína y oxicodona), y otros derivados semisintéticos de tebaína (Bond et al., 1998). Los opioides sin embargo, consisten en todas las drogas agonistas con actividad similar a la mor¿ na, tanto naturales como sintéticas (Bowen et al., 1978).
Lo efectos iniciales de los opiáceos son mediados a través del sistema endógeno opioides. Aunque existen tres clases de receptores opioides (—, ƣ y Ʃ), los opiáceos abusados interactúan primariamente con los receptores opioides — (MOR) (Bohn et al., 2000; Crowley et al., 2003; Becker et al., 2000). Estos receptores modulan diversos sistemas ¿ siológicos, incluyendo respuestas al dolor, respuesta al estrés, motilidad gastrointestinal y función inmune. Los ligandos edógenos para MOR son la proteína de 31 residuos de aminoácidos ơ-endor¿ na y las pequeñas moléculas de encefalina (Becker et al., 2002; Berrettini et al., 1994; Dole et al., 1966). Mediante la inhibición de neuronas GABAérgicas, la estimulación del MOR, también resulta en desinhibición de las vías centrales mesolímbicas-mesocorticales de la dopamina (Asarían et al., 1996; Nart et al., 2003). La administración repetida y la abstinencia de los opiáceos, interrumpe estas vías y da como resultado, los efectos ¿ siológicos y de conducta de la adicción a los opiáceos (Li et al., 1993, 2000, 2002). Variantes genéticas y metabolismo de los opiáceos, los opioides y la cocaína La cocaína actúa principalmente mediante inhibición de los transportadores presinápticos de la dopamina, así como de los transportadores de la serotonina y la norepinefrina (Ling et al., 1998; Lima et al., 2002; Li et al., 2003). Niveles incrementados de dopamina sináptica y por lo tanto del receptor de unión de la dopamina, posteriores a la administración de cocaína, son el mecanismo clave a través del cual el efecto de la cocaína es reforzado (Comings et al., 1994; Chen et al., 2002; Carrol et al., 1993; 2004). La cocaína además modula el sistema endógeno opioide, especialmente MOR, los receptores opioides Ʃ (KOR) y preprodinor¿ na (Arnsten et al., 2000A. 2000b, Sivam, 1989; Spangler et al., 1996; Zubieta, 1996; Yasuda et al., 1993). METABOLISMO Y BIOTRANSFORMACIÓN DE OPIÁCEOS Y OTROS OPIOIDES
Mor¿ na y Heroína: la mor¿ na, un alcaloide fenantreno, todavía hoy se deriva del extracto lechoso del Papaver somniferum, debido a la di¿ cultad para su producción sintética. La mor¿ na comprende aproximadamente el 10% del extracto de opio de la planta. La diacetilmor¿ na (heroína) fue sintetizada por primera vez en 1874 y luego comercializada como heroína por Bayer en 1898 (Xu et al., 2002; Yuferov et al., 2004). La heroína es una pro-droga lipídica soluble, que ejerce solamente su efecto después de metabolizarse a 6-monoacetilmor¿ na (6-MAM) y mor¿ na (Yakovlev et al., 1993; Zhu et al., 1995; Yuferov et al., 1999). La heroína tiene poca biodisponibilidad vía oral y sufre metabolismo completo, con remoción sanguínea mayor que el límite superior del À ujo sanguíneo hepático, indicando factores metabólicos extrahepáticos (Kitanaka et al., 1998; Kling et al., 2000).
La heroína es metabolizada a 6-MAM y luego a mor¿ na mediante hidrólisis de los enlaces éster, catalizada por tres esterasas: pseudocolinesterasa, carboxilesterasa-1 humana (hCE-1) y carboxilesterasa-2 humana (hCE-2) (Loh et al., 1998; Lotsch et al., 2002).
En humanos la heroína es metabolizada mediante hidrólisis del grupo 3-acetil y covertida en 6-MAM en el hígado, por hCE-1 y hCE-2, en el suero por la pseudocolinestaerasa y además no enzimáticamente en el suero. Mientras que las tres enzimas catalizan rápidamente la hidrólisis de heroína a 6-MAM, sólo hCE-2 cataliza la hidrólisis de 6-MAM a mor¿ na, con alta e¿ ciencia (Kamendulis et al., 1996; Lawford et al., 2000). La mor¿ na sufre glucuronidación por la uridinadifosfato glucuronosiltransferasas (UDP glucuronosiltransferasas) dando el metabolito inactivo mor¿ na-3-glucorónido (M3G) y en menor cantidad, el agonista MOR M6G (Johnson et al., 2000).
Durante el análisis de 5 personas presentando síndrome de Gilbert, caracterizado por una glucuronidación de¿ ciente debido a un polimor¿ smo en el gen que codi¿ ca UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1, no se mostró alteración en el metabolismo de la mor¿ na o diferencia alguna en la concentración plasmática versus tiempo para M6G y M3G, cuando se compararon con controles (Skarke et al., 2003b). Una región promotora SNP (C-161T) en el gen que codi¿ ca UGT 2B7 (UGT2B7), ha sido identi¿ cada en individuos con bajas tasas de glucuronidación y sujetos con este SNP muestran relaciones reducidas M6G/mor¿ na; debido a que este SNP fue encontrado en desequilibrio con el no-sinónimo C802T SNP ((His268Tyr) en el exón 2, no queda claro todavía cuál de estos dos SNP es la variante funcional (Sawyer et al., 2003).
Otros estudios han, además, identi¿ cado un promotor o polimor¿ smos en la región que codi¿ ca UGT2B7, sin embargo, ninguno altera la remoción de la mor¿ na o la formación y remoción de M6G y M3G (Holthe et al., 2002, 2003; Duguayet al., 2004; Skarke et al., 2003a). Se hacen necesarios más estudios para identi¿ car polimor¿ smos funcionales y su efecto sobre el metabolismo de la mor¿ na, además para determinar si existen factores ¿ siológicos o farmacológicos que contribuyan a la adicción a la mor¿ na o a la analgesia.
Codeína: la mayoría de los opiáceos (diferentes de la mor¿ na y la heroína), Variantes genéticas y metabolismo de los opiáceos, los opioides y la cocaína son metabolizados por enzimas P450. Mientras una porción de la codeína sufre glucuronidación, esta es además odemetilada, lo mismo que sus congéneres oxicodona e hidroxicodona, hacia el metabolito más potente y activo, la mor¿ na (oximorfona e hidromorfona a oxicodona e hidrocodona, respectivamente) por CYP2D6. Más de 60 variantes (incluyendo duplicación de genes, deleciones, splicing alternativo, inserciones y deleciones con cambios en el marco de lectura, y SNPs impartiendo substituciones de aminoácidos) de el gen CYP2D6 han sido identi¿ cadas (Howard et al., 2002). Algunas de estas variantes incrementan el metabolismo de estas drogas hacia sus metabolitos más potentes, mientras otros, disminuyen el metabolismo. La potencia analgésica y la responsabilidad del abuso de las medicaciones con opioides, puede por lo tanto estar inÀ uenciada por variantes en este gen (Sindrup et al., 1991, 1993; Kathiramalainathan et al., 2000; Tyndale et al., 1997).
La inhibición farmacológica de CYP2D6 con À uoxetina o quinidina, lo cual reduce signi¿ cativamente la formación de mor¿ na, seguido de la administración de codeína (Kathiramalainathan et al., 2000; Romach et al., 2000), ha fallado sin embargo, para reducir la ingestión diaria de codeína en un pequeño grupo de adictos a la codeína (Fernández et al., 2002). El efecto de los alelos CYP2D6 resultando en metabolismo bajo comparado con metabolismo ultrarrápido, ha sido investigado en sujetos sostenidos con metadona. Aunque el metabolismo de la metadona es primariamente mediado por CYP3A4, los investigadores encontraron una disminución signi¿ cativa en las concentraciones de metadona para la relación dosis/peso, en metabolizadores ultrarrápidos, pero esto no parece inÀ uir en el resultado del tratamiento comparado con el grupo de metabolizadores bajos (Eap et al., 2001).
Metadona, Levo-Ơ-acetilmetadol, y Buprenorfine: los medicamentos estándar utilizados en el tratamiento de la adicción a los opiáceos, metadona, LAAM y buprenorfina son todos metabolizados primariamente por CYP3A4 (Nath et al., 1999).
El uso concomitante de medicamentos que inducen (ej. rifampin, fenitioina) o inhiben (ej. Fluoxetina, cimetidina, saquinavir) CYP3A4, pueden resultar en síndrome de abstinencia o sedación, respectivamente. Los polimor¿ smos que afectan la función de CYP3A4 pueden similarmente inÀ uir sobre la e¿ cacia de estos fármacos. Cerca de 20 variantes de CYP3A4 han sido identi¿ cadas (http://www.imm.ki.se/ CYPalleles/cyp3a4.htm), y dos estudios que utilizaron constructores celulares, han identificado variantes que incrementan o disminuyen la función de CYP3A4 y alteran el metabolismo de la testosterona (un CYP3A4 substrato) (Dai et al., 2001; Eiselt et al., 2001). Los efectos funcionales de otras variantes CYP3A4, no han sido determinados y no hay reportes acerca de las posibles modi¿ caciones del metabolismo de los medicamentos usados en el tratamiento de enfermedades adictivas.
METABOLISMO Y BIOTRANSFORMACIÓN DE LA COCAÍNA
La cocaína es un alcaloide extraído de las hojas de Erythroxylon coca. Similar a la heroína, el metabolismo de la cocaína es catalizado por pseudocolinestarasa, hCE-1 y hCE-2. La hidrólisis de la cocaína para producir ecgonina metil éster, es catalizada por la pseudocolinestarasa y hCE-2. La ecgonina metil éster es entonces hidrolizada no-enzimáticamente. hCE-1 cataliza la transesteri¿ cación de cocaína a cocaetileno, un metabolito tóxico, en presencia de etanol y además su hidrólisis a benzoilecgonina, el principal metabolito excretado en la orina. El cocaetileno puede ser posteriormente hidrolizado por hCE-1 y hCE-2, produciendo benzoilecgonina o ecgonina etil éster, respectivamente (Dean et al., 1991; Brzezinski et al., 1994; Laizure et al., 2003).
La variación fenotípica en la pseudocolinesterasa está asociada con apnea prolongada en pacientes que reciben el relajante muscular succinilcolina durante cirugía. El número dibucaína, un método para medir la actividad de la pseudocolinesterasa, ha sido utilizado por muchos años, para identi¿ car fenotipos atípicos de esta enzima, responsables de la disminución o incluso ausencia completa de actividad de la misma (Kalow and Genest, 1957; Kalow and Staron, 1957).
Variantes genéticas y metabolismo de los opiáceos, los opioides y la cocaína Diferentes variantes genéticas han sido identificadas y señaladas como responsables para algunas de estas anormalidades fenotípicas (McGuire et al., 1989; Nogueira et al., 1990A. 1990b; Maekawa et al., 1997). En 1980 Lockridge y colaboradores presentaron el estudio de una persona identi¿ cada que presentaba un fenotipo inactivo para esta enzima, la cual no hidrolizaba la heroína, mientras que suero de un paciente con un fenotipo atípico, parcialmente activo, hidrolizaba la heroína, pero de manera menos e¿ ciente que la enzima típica.
La actividad de diferentes variantes humanas de colinestarasa ha sido examinada (Xie et al., 1999). Una colinesterasa atípica (Asp70Gly) tiene 10 veces menos e¿ ciencia en la unión a la cocaína y 10 veces menos e¿ ciencia en la actividad catalítica (kcat/Km). Aunque esta evidencia sugiere la posibilidad de que las respuestas individuales a la heroína y la cocaína pueden ser mediadas en parte por mayor o menor capacidad metabólica, las variaciones determinadas genéticamente en la actividad de la colinesterasa o en la actividad de la carboxilesterasa, no han sido investigadas en personas con enfermedades adictivas.
CONCLUSIÓN
La vulnerabilidad a padecer enfermedades adictivas y la e¿ cacia de su posible tratamiento, pueden estar directamente relacionadas con una o varias proteínas responsables de su metabolismo, sin embargo estas proteínas pueden estar alteradas ante la presencia de variantes en los genes que codi¿ can para las mismas. Es necesario desarrollar más investigación en el campo de la fármaco genética como alternativa diagnóstica y terapéutica. BIBLIOGRAFÍA
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Source: http://culturaydroga.ucaldas.edu.co/downloads/culturaydroga11(13)_3.pdf