Australian people can buy antibiotics in Australia online here: http://buyantibioticsaustralia.com/ No prescription required and cheap price!

Cultura y droga 13.indd

VARIANTES GENÉTICAS Y METABOLISMO DE LOS OPIÁCEOS, LOS
OPIOIDES Y LA COCAÍNA
VARIANTES GENÉTICAS Y METABOLISMO DE LOS OPIÁCEOS, LOS
OPIOIDES Y LA COCAÍNA
DVM, BSC, DEA, MSC, MMB, MPHIL, PH.D DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BÁSICAS DE LA SALUD LABORATORIO DE ENFERMEDADES METABÓLICAS. Algunas variantes en los genes que codi¿ can proteínas involucradas en el metabolismo o biotransformación de drogas de abuso, pueden afectar la vulnerabilidad a desarrollar una adicción; y otras variantes relacionadas con el metabolismo de los opiáceos y la cocaína, han sido identi¿ cadas y pueden estar asociadas con la vulnerabilidad a desarrollar o afectar el tratamiento de las enfermedades adictivas. Esta revisión está enfocada sobre los opiáceos, los opioides y la cocaína, mencionando algunas variantes genéticas que pueden alterar su metabolismo.
Palabras clave: metabolismo, opiáceos, opioides, cocaína.
ABSTRACT
GENETIC VARIATION AND METABOLISM OF OPIATES, OPIOIDS AND
Some variants of protein encoding genes involved in the metabolism or biotransformation of abusive drugs may affect the vulnerability of developing an addiction. Other variants related to the metabolism of opiates and cocaine have been identi¿ ed and may be associated with the vulnerability of developing or affecting the treatment of addictive diseases. This revision is focussed on opiates, opioids and cocaine mentioning some genetic variants that can alter their metabolism. Key words: Metabolism, opiate, opioides, cocaine.
INTRODUCCIÓN
Los opiáceos son drogas derivadas del opio e incluyen la mor¿ na y la codeína, así como sus congéneres (heroína y oxicodona), y otros derivados semisintéticos de tebaína (Bond et al., 1998). Los opioides sin embargo, consisten en todas las drogas agonistas con actividad similar a la mor¿ na, tanto naturales como sintéticas (Bowen et al., 1978).
Lo efectos iniciales de los opiáceos son mediados a través del sistema endógeno opioides. Aunque existen tres clases de receptores opioides (—, ƣ y Ʃ), los opiáceos abusados interactúan primariamente con los receptores opioides — (MOR) (Bohn et al., 2000; Crowley et al., 2003; Becker et al., 2000). Estos receptores modulan diversos sistemas ¿ siológicos, incluyendo respuestas al dolor, respuesta al estrés, motilidad gastrointestinal y función inmune. Los ligandos edógenos para MOR son la proteína de 31 residuos de aminoácidos ơ-endor¿ na y las pequeñas moléculas de encefalina (Becker et al., 2002; Berrettini et al., 1994; Dole et al., 1966). Mediante la inhibición de neuronas GABAérgicas, la estimulación del MOR, también resulta en desinhibición de las vías centrales mesolímbicas-mesocorticales de la dopamina (Asarían et al., 1996; Nart et al., 2003). La administración repetida y la abstinencia de los opiáceos, interrumpe estas vías y da como resultado, los efectos ¿ siológicos y de conducta de la adicción a los opiáceos (Li et al., 1993, 2000, 2002). Variantes genéticas y metabolismo de los opiáceos, los opioides y la cocaína La cocaína actúa principalmente mediante inhibición de los transportadores presinápticos de la dopamina, así como de los transportadores de la serotonina y la norepinefrina (Ling et al., 1998; Lima et al., 2002; Li et al., 2003). Niveles incrementados de dopamina sináptica y por lo tanto del receptor de unión de la dopamina, posteriores a la administración de cocaína, son el mecanismo clave a través del cual el efecto de la cocaína es reforzado (Comings et al., 1994; Chen et al., 2002; Carrol et al., 1993; 2004). La cocaína además modula el sistema endógeno opioide, especialmente MOR, los receptores opioides Ʃ (KOR) y preprodinor¿ na (Arnsten et al., 2000A. 2000b, Sivam, 1989; Spangler et al., 1996; Zubieta, 1996; Yasuda et al., 1993). METABOLISMO Y BIOTRANSFORMACIÓN DE OPIÁCEOS Y OTROS OPIOIDES
Mor¿ na y Heroína: la mor¿ na, un alcaloide fenantreno, todavía hoy se deriva del extracto lechoso del Papaver somniferum, debido a la di¿ cultad para su producción sintética. La mor¿ na comprende aproximadamente el 10% del extracto de opio de la planta. La diacetilmor¿ na (heroína) fue sintetizada por primera vez en 1874 y luego comercializada como heroína por Bayer en 1898 (Xu et al., 2002; Yuferov et al., 2004). La heroína es una pro-droga lipídica soluble, que ejerce solamente su efecto después de metabolizarse a 6-monoacetilmor¿ na (6-MAM) y mor¿ na (Yakovlev et al., 1993; Zhu et al., 1995; Yuferov et al., 1999). La heroína tiene poca biodisponibilidad vía oral y sufre metabolismo completo, con remoción sanguínea mayor que el límite superior del À ujo sanguíneo hepático, indicando factores metabólicos extrahepáticos (Kitanaka et al., 1998; Kling et al., 2000).
La heroína es metabolizada a 6-MAM y luego a mor¿ na mediante hidrólisis de los enlaces éster, catalizada por tres esterasas: pseudocolinesterasa, carboxilesterasa-1 humana (hCE-1) y carboxilesterasa-2 humana (hCE-2) (Loh et al., 1998; Lotsch et al., 2002).
En humanos la heroína es metabolizada mediante hidrólisis del grupo 3-acetil y covertida en 6-MAM en el hígado, por hCE-1 y hCE-2, en el suero por la pseudocolinestaerasa y además no enzimáticamente en el suero. Mientras que las tres enzimas catalizan rápidamente la hidrólisis de heroína a 6-MAM, sólo hCE-2 cataliza la hidrólisis de 6-MAM a mor¿ na, con alta e¿ ciencia (Kamendulis et al., 1996; Lawford et al., 2000). La mor¿ na sufre glucuronidación por la uridinadifosfato glucuronosiltransferasas (UDP glucuronosiltransferasas) dando el metabolito inactivo mor¿ na-3-glucorónido (M3G) y en menor cantidad, el agonista MOR M6G (Johnson et al., 2000).
Durante el análisis de 5 personas presentando síndrome de Gilbert, caracterizado por una glucuronidación de¿ ciente debido a un polimor¿ smo en el gen que codi¿ ca UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1, no se mostró alteración en el metabolismo de la mor¿ na o diferencia alguna en la concentración plasmática versus tiempo para M6G y M3G, cuando se compararon con controles (Skarke et al., 2003b). Una región promotora SNP (C-161T) en el gen que codi¿ ca UGT 2B7 (UGT2B7), ha sido identi¿ cada en individuos con bajas tasas de glucuronidación y sujetos con este SNP muestran relaciones reducidas M6G/mor¿ na; debido a que este SNP fue encontrado en desequilibrio con el no-sinónimo C802T SNP ((His268Tyr) en el exón 2, no queda claro todavía cuál de estos dos SNP es la variante funcional (Sawyer et al., 2003).
Otros estudios han, además, identi¿ cado un promotor o polimor¿ smos en la región que codi¿ ca UGT2B7, sin embargo, ninguno altera la remoción de la mor¿ na o la formación y remoción de M6G y M3G (Holthe et al., 2002, 2003; Duguayet al., 2004; Skarke et al., 2003a). Se hacen necesarios más estudios para identi¿ car polimor¿ smos funcionales y su efecto sobre el metabolismo de la mor¿ na, además para determinar si existen factores ¿ siológicos o farmacológicos que contribuyan a la adicción a la mor¿ na o a la analgesia.
Codeína: la mayoría de los opiáceos (diferentes de la mor¿ na y la heroína), Variantes genéticas y metabolismo de los opiáceos, los opioides y la cocaína son metabolizados por enzimas P450. Mientras una porción de la codeína sufre glucuronidación, esta es además odemetilada, lo mismo que sus congéneres oxicodona e hidroxicodona, hacia el metabolito más potente y activo, la mor¿ na (oximorfona e hidromorfona a oxicodona e hidrocodona, respectivamente) por CYP2D6. Más de 60 variantes (incluyendo duplicación de genes, deleciones, splicing alternativo, inserciones y deleciones con cambios en el marco de lectura, y SNPs impartiendo substituciones de aminoácidos) de el gen CYP2D6 han sido identi¿ cadas (Howard et al., 2002). Algunas de estas variantes incrementan el metabolismo de estas drogas hacia sus metabolitos más potentes, mientras otros, disminuyen el metabolismo. La potencia analgésica y la responsabilidad del abuso de las medicaciones con opioides, puede por lo tanto estar inÀ uenciada por variantes en este gen (Sindrup et al., 1991, 1993; Kathiramalainathan et al., 2000; Tyndale et al., 1997).
La inhibición farmacológica de CYP2D6 con À uoxetina o quinidina, lo cual reduce signi¿ cativamente la formación de mor¿ na, seguido de la administración de codeína (Kathiramalainathan et al., 2000; Romach et al., 2000), ha fallado sin embargo, para reducir la ingestión diaria de codeína en un pequeño grupo de adictos a la codeína (Fernández et al., 2002). El efecto de los alelos CYP2D6 resultando en metabolismo bajo comparado con metabolismo ultrarrápido, ha sido investigado en sujetos sostenidos con metadona. Aunque el metabolismo de la metadona es primariamente mediado por CYP3A4, los investigadores encontraron una disminución signi¿ cativa en las concentraciones de metadona para la relación dosis/peso, en metabolizadores ultrarrápidos, pero esto no parece inÀ uir en el resultado del tratamiento comparado con el grupo de metabolizadores bajos (Eap et al., 2001).
Metadona, Levo-Ơ-acetilmetadol, y Buprenorfine: los medicamentos estándar utilizados en el tratamiento de la adicción a los opiáceos, metadona, LAAM y buprenorfina son todos metabolizados primariamente por CYP3A4 (Nath et al., 1999).
El uso concomitante de medicamentos que inducen (ej. rifampin, fenitioina) o inhiben (ej. Fluoxetina, cimetidina, saquinavir) CYP3A4, pueden resultar en síndrome de abstinencia o sedación, respectivamente. Los polimor¿ smos que afectan la función de CYP3A4 pueden similarmente inÀ uir sobre la e¿ cacia de estos fármacos. Cerca de 20 variantes de CYP3A4 han sido identi¿ cadas (http://www.imm.ki.se/ CYPalleles/cyp3a4.htm), y dos estudios que utilizaron constructores celulares, han identificado variantes que incrementan o disminuyen la función de CYP3A4 y alteran el metabolismo de la testosterona (un CYP3A4 substrato) (Dai et al., 2001; Eiselt et al., 2001). Los efectos funcionales de otras variantes CYP3A4, no han sido determinados y no hay reportes acerca de las posibles modi¿ caciones del metabolismo de los medicamentos usados en el tratamiento de enfermedades adictivas.
METABOLISMO Y BIOTRANSFORMACIÓN DE LA COCAÍNA
La cocaína es un alcaloide extraído de las hojas de Erythroxylon coca. Similar a la heroína, el metabolismo de la cocaína es catalizado por pseudocolinestarasa, hCE-1 y hCE-2. La hidrólisis de la cocaína para producir ecgonina metil éster, es catalizada por la pseudocolinestarasa y hCE-2. La ecgonina metil éster es entonces hidrolizada no-enzimáticamente. hCE-1 cataliza la transesteri¿ cación de cocaína a cocaetileno, un metabolito tóxico, en presencia de etanol y además su hidrólisis a benzoilecgonina, el principal metabolito excretado en la orina. El cocaetileno puede ser posteriormente hidrolizado por hCE-1 y hCE-2, produciendo benzoilecgonina o ecgonina etil éster, respectivamente (Dean et al., 1991; Brzezinski et al., 1994; Laizure et al., 2003).
La variación fenotípica en la pseudocolinesterasa está asociada con apnea prolongada en pacientes que reciben el relajante muscular succinilcolina durante cirugía. El número dibucaína, un método para medir la actividad de la pseudocolinesterasa, ha sido utilizado por muchos años, para identi¿ car fenotipos atípicos de esta enzima, responsables de la disminución o incluso ausencia completa de actividad de la misma (Kalow and Genest, 1957; Kalow and Staron, 1957).
Variantes genéticas y metabolismo de los opiáceos, los opioides y la cocaína Diferentes variantes genéticas han sido identificadas y señaladas como responsables para algunas de estas anormalidades fenotípicas (McGuire et al., 1989; Nogueira et al., 1990A. 1990b; Maekawa et al., 1997). En 1980 Lockridge y colaboradores presentaron el estudio de una persona identi¿ cada que presentaba un fenotipo inactivo para esta enzima, la cual no hidrolizaba la heroína, mientras que suero de un paciente con un fenotipo atípico, parcialmente activo, hidrolizaba la heroína, pero de manera menos e¿ ciente que la enzima típica.
La actividad de diferentes variantes humanas de colinestarasa ha sido examinada (Xie et al., 1999). Una colinesterasa atípica (Asp70Gly) tiene 10 veces menos e¿ ciencia en la unión a la cocaína y 10 veces menos e¿ ciencia en la actividad catalítica (kcat/Km). Aunque esta evidencia sugiere la posibilidad de que las respuestas individuales a la heroína y la cocaína pueden ser mediadas en parte por mayor o menor capacidad metabólica, las variaciones determinadas genéticamente en la actividad de la colinesterasa o en la actividad de la carboxilesterasa, no han sido investigadas en personas con enfermedades adictivas.
CONCLUSIÓN
La vulnerabilidad a padecer enfermedades adictivas y la e¿ cacia de su posible tratamiento, pueden estar directamente relacionadas con una o varias proteínas responsables de su metabolismo, sin embargo estas proteínas pueden estar alteradas ante la presencia de variantes en los genes que codi¿ can para las mismas. Es necesario desarrollar más investigación en el campo de la fármaco genética como alternativa diagnóstica y terapéutica. BIBLIOGRAFÍA
Arnsten A.F. (2000a). Through the looking glass: differential noradrenergic modulation of prefrontal cortical function. Neural Plast 7: 133-146.
_________. (2000b). Stress impairs prefrontal cortical function in rats and monkeys: role of dopamine D1 and norepinephrine-1 receptor mechanisms. Prog Brain Res 126: 183-192.
Azaryan AV, Coughlin LJ. Buzas B, Clock BJ. and Cox BM (1996) Effect of chronic cocaine treatment on- and-opioid receptor mRNA levels in dopaminergically innervated brain regions. J Neurochem 66: 443-448.
Bart G. Borg L. Schluger J.H. Green M. Ho A. and Kreek M.J. (2003). Suppressed prolactin response to dynorphin A (1-13) in methadone maintained versus control subjects. J Pharmacol Exp Ther 306: 581-587.
Becker A. Grecksch G. Brodemann R. Kraus J. Peters B. Schroeder H. Thiemann W. Loh H.H. and Ho¨llt V. (2000). Morphine self-administration in-opioid receptorde¿ cient mice. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 361: 584-589.
Becker A. Grecksch G. Kraus J. Loh H.H. Schroeder H. and Ho¨llt V. (2002). Rewarding effects of ethanol and cocaine in mu opioid receptor-de¿ cient mice. Naunyn- Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 365: 296-302.
Berrettini W.H. Ferraro T.N. Alexander R.C. Buchberg A.M. and Vogel W.H. (1994). Quantitative trait loci mapping of three loci controlling morphine preference using inbred mouse strains. Nat Genet 7: 54-58.
Bohn L.M. Xu F. Gainetdinov R.R. and Caron M.G. (2000). Potentiated opioid analgesia in norepinephrine transporter knock-out mice. J Neurosci 20: 9040-9045.
Bond C. LaForge K.S. Tian M. Melia D. Zhang S. Borg L. Gong J. Schluger J. Strong J.A. Leal S.M. et al. (1998). Single nucleotide polymorphism in the human mu opioid receptor gene alters-endorphin binding and activity: possible implications for opiate addiction. Proc Natl Acad Sci USA 95: 9608-9613.
Bowen D.V. Smit A.L.C. and Kreek M.J. (1978). Fecal excretion of methadone and its metabolites in man: application of GC-MS. in Advances in Mass Spectrometry (Daly NR ed.) pp. 1634-1639, Heyden and SonS. PhiladelphiA. PA.
Variantes genéticas y metabolismo de los opiáceos, los opioides y la cocaína Brzezinski M.R. Abraham T.L. Stone C.L. Dean R.A. and Bosron W.F. (1994). Puri¿ cation and characterization of a human liver cocaine carboxylesterase that catalyzes the production of benzoylecgonine and the formation of cocaethylene from alcohol and cocaine. Biochem Pharmacol 48: 1747-1755.
Carroll K.M. Fenton L.R. Ball S.A. Nich C. Frankforter T.L. Shi J. and Rounsaville B.J (2004). Ef¿ cacy of disul¿ ram and cognitive behavior therapy in cocaine-dependent outpatients. Arch Gen Psychiatry 61: 264-272.
Carroll K.M. Ziedonis D. O’Malley S.S. McCance-Katz E. Gordon L.T. and Rounsaville B.J. (1993). Pharmacological interventions for abusers of alcohol and cocaine: a pilot study of disul¿ ram versus naltrexone. Am J Addict 2: 77-79. Chen A.C.H. LaForge K.S. Ho A. McHugh P.F. Bell K. Schluger R.P. Leal S.M. and Kreek M.J. (2002). A potentially functional polymorphism in the promoter region of prodynorphin gene may be associated with protection against cocaine dependence or abuse. Am J Med Genet 114: 429-435.
Comings D.E. Blake H. Dietz G. Gade-Andavolu R. Legro R.S. Saucier G. Johnson P. Verde R. and MacMurray J.P. (1999). The proenkephalin gene (PENK) and opioid dependence. Neuroreport 10: 1133-1135.
Crowley J.J. Oslin D.W. Patkar A.A. Gottheil E. DeMaria P.A.Jr. O’Brien C.P. Berrettini W.H. and Grice D.E. (2003). A genetic association study of the mu opioid receptor and severe opioid dependence. Psychiatr Genet 13: 169-173.
Dai D. Tang J. Rose R. Hodgson E. Bienstock R.J. Mohrenweiser H.W. and Goldstein J.A. (2001). Identi¿ cation of variants of CYP3A4 and characterization of their abilities to metabolize testosterone and chlorpyrifos. J Pharmacol Exp Ther 299: 825-831.
Dean R.A. Christian C.D. Sample R.H. and Bosron W.F. (1991). Human liver cocaine esterases: ethanol-mediated formation of ethylcocaine. FASEB J 5: 2735-2739.
Dole V.P., Nyswander M.E. and Kreek M.J. (1966). Narcotic blockade. Arch Intern Med 118: 304-309.
Duguay Y., Skorpen F. and Guillemette C. (2004). A novel functional polymorphism in the uridine diphosphate-glucuronsyltransferase 2B7 promoter with signi¿ cant impact on promoter activity. Clin Pharmacol Ther 75: 223-233.
Eap C.B., Broly F., Mino A., Ha¨mmig R., De´glon J.J. Uehlinger C., Meili D., Chevalley AF., Bertschy G., Zullino D., et al. (2001). Cytochrome P450 2D6 genotype and methadone steady-state concentrations. J Clin Psychopharmacol 21: 229-234.
Eiselt R., Domanski T.L., Zibat A., Mueller R., Presecan-Siedel E., Hustert E., Zanger U.M., Brockmoller J., Klenk H.P., Meyer U.A., et al. (2001). Identi¿ cation and functional characterization of eight CYP3A4 protein variants. Pharmacogenetics 11: 447-458.
Fernandes L.C., Kilicarlsan T., Kaplan H.L., Tyndale R.F., Sellers E.M. and Romach M.K., (2002). Treatment of codeine dependence with inhibitors of cytochrome P450 2D6. J Clin Psychopharmacol 22: 326-329.
Holthe M., Klepstad P., Idle J.R., Kaasa S., Krokan H.E. and Skorpen F. (2003). Sequence variations in the UDP-glucuronsyltransferase 2B7 (UGT2B7) gene: identi¿ cation of 10 novel single nucleotide polymorphisms (SNPs) and analysis of their relevance to morphine glucuronidation in cancer patients. Pharmacogenomics J 3: 17-26.
Holthe M., Klepstad P., Zahlsen K., Borchgrevink P.C., Hagen L., Dale O., Kaasa S., Krokan H.E. and Skorpen F. (2002). Morphine glucuronide-to-morphine plasma ratios are unaffected by the UGT2B7 H268Y and UGT1A1*28 polymorphisms in cancer patients on chronic morphine therapy. Eur J Clin Pharmacol 58: 353-356.
Howard L.A., Sellers E.M. and Tyndale R.F. (2002). The role of pharmacogeneticallyvariable cytochrome P450 enzymes in drug abuse and dependence. Pharmacogenomics 3: 185-199.
Johnson R.E., Chutuape M.A., Strain E.C., Walsh S.L., Stitzer M.L. and Bigelow G.E. (2000). A comparison of levomethadyl acetatE. buprenorphinE. and methadone for opioid dependence. N Engl J Med 343: 1290-1297.
Kalow W. and Genest K. (1957). A method for the detection of atypical forms of human serum cholinesterase; determination of dibucaine numbers. Can J Med Sci 35: 339-346.
Kalow W. and Staron N. (1957). On distribution and inheritance of atypical forms of human serum cholinesterasE. as indicated by dibucaine numbers. Can J Biochem Physiol 35: 1305-1320.
Variantes genéticas y metabolismo de los opiáceos, los opioides y la cocaína Kamendulis L.M., Brzezinski M.R., Pindel E.V., Bosron W.F. and Dean R.A. (1996). Metabolism of cocaine and heroin is catalyzed by the same human liver carboxylesterases. J Pharmacol Exp Ther 279: 713-717.
Kathiramalainathan K., Kaplan H.L., Romach M.K., Busto U.E., Li N.Y., Tyndale R.F. and Sellers E.M. (2000). Inhibition of cytochrome P450 2D6 modi¿ es codeine abuse liability. J Clin Psychopharmacol 20: 435-444.
Kitanaka N., Sora I., Kinsey S., Zeng Z. and Uhl G.R. (1998). No heroin or morphine 6 beta-glucuronide analgesia in -opioid receptor knockout mice. Eur J Pharmacol 355: R1-R3.
Kling M.A., Carson R.E., Borg L., Zametkin A., Matochik J.A., Schluger J., Herscovitch P., Rice K.C., Ho A., Eckelman W.C. et al. (2000). Opioid receptor imaging with PET and [18F]cyclofoxy in long-term methadone-treated former heroin addicts. J Pharmacol Exp Ther 295: 1070-1076.
Laizure S.C., Mandrell T., Gades N.M. and Parker R.B. (2003). Cocaethylene metabolism and interaction with cocaine and ethanol: role of carboxylesterases. Drug Metab Dispos 31: 16-20.
Lawford B.R., Young R.M., Noble E.P., Sargent J., Rowell J., Shadforth S., Zhang X. and Ritchie T. (2000). The D(2) dopamine receptor A(1) allele and opioid dependence: association with heroin use and response to methadone treatment. Am J Med Genet 96: 592-598.
Li S., Zhu J., Chen C., Chen Y.-W., Deriel J.K., Ashby B. and Liu-Chen L.-Y. (1993). Molecular cloning and expression of a rat opioid receptor. Biochem J 295: 629- 633.
Li T., Liu X., Zhao J., Hu X., Ball. DM., Loh el-W., Sham P.C. and Collier D.A. (2002). Allelic association analysis of the dopamine D2, D3, 5-HT2A. and GABA(A)gamma2 receptors and serotonin transporter genes with heroin abuse in Chinese subjects. Am J Med Genet 114: 329-335.
Li T., Liu X., Zhu ZH., Zhao J., Hu X., Sham P.C. and Collier D.A. (2000). Association analysis of polymorphisms in the opioid gene and heroin abuse in Chinese subjects. Addict Biol 5: 181-186.
Lima M.S., Soares B.G., Reisser A.A. and Farrell M. (2002). Pharmacological treatment of cocaine dependence: a systematic review. Addiction 97: 931-949.
Lin Z. and Uhl G.R. (2003). Human dopamine transporter gene variation: effects of protein coding variants V55A and V382A on expression and uptake activities. Pharmacogenomics J 3: 159-168.
Ling W., Shoptaw S. and Majewska D. (1998). Baclofen as a cocaine anti-craving medication: a preliminary clinical study. Neuropsychopharmacology 18: 403-404.
Lockridge O., Mottershaw-Jackson N., Eckerson H.W. and La D.u. B.N. (1980). Hydrolysis of diacetylmorphine (heroin) by human serum cholinesterase. J Pharmacol Exp Ther 215: 1-8.
Loh H.H., Liu H.-C., Cavalli A., Yang W., Chen Y.-F. and Wei L.-N. (1998). opioid receptor knockout in mice: effects on ligand-induced analgesia and morphine lethality. Mol Brain Res 54: 321-326.
Lo¨tsch J., Skarke C., Gro¨sch S., Darimont J., Schmidt H. and Geisslinger G. (2002). The polymorphism A118G of the human -opioid receptor gene decreases the pupil constrictory effect of morphine-6-glucuronide but not that of morphine. Pharmacogenetics 12: 3-9.
Nath R.P., Upton R.A. and Everhart E.T. (1999). Buprenorphine pharmacokinetics: relative bioavailability of sublingual tablet and liquid formulations. J Clin Pharmacol 39: 619-623.
Romach M.K., Otton S.V., Somer G., Tyndale R.F. and Sellers E.M. (2000). Cytochrome P450 2D6 and treatment of codeine dependence. J Clin Psychopharmacol 20: 43-45.
Sawyer M.B., Innocenti F., Das S., Cheng C., Ramirez J., Pantle-Fisher FH., Wright C., Badner J., Pei D., Boyett J.M. et al. (2003). A pharmacogenetic study of uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2B7 in patients receiving morphine. Clin Pharmacol Ther 73: 566-574.
Sindrup S.H., Brøsen K., Bjerring P., Arendt-Nielsen L., Larsen U., Angelo H.R. and Gram L.F. (1991). Codeine increases pain thresholds to copper vapor laser stimuli in extensive but not poor metabolizers of sparteine. Clin Pharmacol Ther 49: 686- 693.
Sindrup S.H., Poulsen L., Brøsen K., Arendt-Nielsen L. and Gram L.F. (1993). Are poor metabolizers of sparteine/debrisoquine less pain tolerant than extensive metabolizers? Pain 53: 335-349.
Variantes genéticas y metabolismo de los opiáceos, los opioides y la cocaína Sivam S.P. (1989). Cocaine selectively increases striatonigral dynorphin levels by a dopaminergic mechanism. J Pharmacol Exp Ther 250: 818-824.
Skarke C., Darimont J., Schmidt H., Geisslinger G. and Lo¨tsch J. (2003a). Analgesic effects of morphine and morphine-6-glucuronide in a transcutaneous electrical pain model in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 73: 107-121.
Spangler R., Ho A., Zhou Y., Maggos C., Yuferov V. and Kreek M.J. (1993a). Regulation of kappa opioid receptor mRNA in the rat brain by “binge” pattern cocaine administration and correlation with preprodynorphin mRNA. Mol Brain Res 38: 71-76.
Tyndale R.F., Droll K.P. and Sellers E.M. (1997). Genetically de¿ cient CYP2D6 metabolism provides protection against oral opiate dependence. Pharmacogenetics 7: 375-379.
Xie W., Altamirano C.V., Bartels C.F., Speirs R.J., Cashman J.R. and Lockridge O. (1999). An improved cocaine hydrolase: the A328Y mutant of human butyrylcholinesterase is 4-fold more ef¿ cient. Mol Pharmacol 55: 83-91.
Xu K., Liu X.H., Nagarajan S. Gu X.Y. and Goldman D (2002) Relationship of the -opioid receptor gene to heroin abuse in a large Chinese case/control sample. Am J Med Genet 110: 45-50.
Yakovlev A.G., Krueger K.E. and Faden AI. (1995). Structure and expression of a rat kappa opioid receptor gene. J Biol Chem 270: 6421-6424.
Yasuda K., Raynor K., Kong H., Breder C.D., Takeda J., Reisine T. and Bell GI. (1993). Cloning and functional comparison of and opioid receptors from mouse brain. Proc Natl Acad Sci USA 90: 6736-6740.
Yuferov V., Fussell D., LaForge K.S., Nielsen D.A., Gordon D., Ho A., Leal S.M., Ott J. and Kreek M.J. (2004). Rede¿ nition of the human kappa opioid receptor gene (OPRK1) structure and association of haplotypes with opiate addiction. Pharmacogenetics 14: 793-804.
Yuferov V., Zhou Y., Spangler R., Maggos C.E., Ho A. and Kreek M.J. (1999). Acute “binge” cocaine increases -opioid receptor mRNA levels in areas of rat mesolimbic mesocortical dopamine system. Brain Res Bull 48: 109-112.
Zhu J., Chen C., Xue J.-C., Kunapuli S., DeRiel J.K. and Lui-Chen L.-Y. (1995). Cloning of a human opioid receptor from the brain. Life Sci 56: PL201-PL207.
Zubieta J., Gorelick D.A., Stauffer R., Ravert H.T., Dannals R.F. and Frost J.J. (1996). Increased mu opioid receptor binding detected by PET in cocaine-dependent men is associated with cocaine craving. Nat Med 2: 1225-1229.

Source: http://culturaydroga.ucaldas.edu.co/downloads/culturaydroga11(13)_3.pdf

Calcutta club guidebook

The Calcutta Experience Guide for Volunteers This guide has been designed to aid volunteers in their trip preparation as well as while working for the Missionaries of Charity in Kolkata, India. This information is carefully compiled by previous volunteers of the Seattle University Calcutta Club, but its accuracy is not guaranteed. This copy was last updated in April of 2007. Before tr

Commonwealth vs. yasipour

IN THE COURT OF COMMON PLEAS OF LYCOMING COUNTY, PENNSYLVANIA COMMONWEALTH OF PENNSYLVANIA Defendant : Motion to Suspend Medication Before the Court is Defendant’s Motion to Suspend Administration of Medication, filed February 3, 2006. A hearing on the motion was held February 15, 2006. Defendant has been charged with homicide in connection with the killing of his five-year-old daugh

Copyright © 2010-2014 Find Medical Article