Res 05 - galenisk farmasi 2 - 04122007

Avdeling for helsefag i Namsos
Fag/enhet:

Eksamenskode: Galenisk Farmasi II

Dag og dato: Tirsdag, 04.12.2007
Tid (fra – til):
kl 09.00-15.00
Eksamen Galenisk Farmasi 2
Oppgave 1

Fentanyl er et sterkt opioidanalgetikum som brukes mot veldig sterke smerter og i
sammenheng med kirurgiske inngrep. I Norge finnes tre legemiddelformer, bl.a. en
sugetablettformulering (Actiq®).
Utdrag fra Felleskatalogen for preparatet Actiq® og informasjon om fentanyl og
fentanylcitrat (inkludert strukturformler) fra Ph.Eur. er vedlagt i vedlegg 1a) og 1b)!

Beskriv de generelle forskjellene i sammensetning mellom sugetabletter og vanlige Det finnes opplysninger om absorpsjon av fenatyl i preparatet Actiq i 1) Sammenlign hva som skjer med virkestoff etter bukkal absorpsjon (i munnhule) og etter intestinal absorpsjon (i tynntarmen). (2p.) 2) Beregn forholdet mellom den udissosierte formen (fentanyl) og den dissosierte formen(fentanyl-kation) i munnhulen. (2p.) Tillegsinformasjon: pka (fentanyl) = 8,12 ; pH i munnhule = 7 3) Diskuter mulig transportmekanisme for absorpsjon av virkestoffet. Bruk resultatet fra oppgave b2) og opplysninger fra Felleskatalogen. (5p.) Absolutt biotilgjengelighet til fentanyl i preparatet Actiq er 50%. 1) Forklar begrepet absolutt biotilgjengelighet. (1,5p.) 2) Diskuter grunnene for at biotilgjengelighet til et virkestoff kan være redusert og forklar hvorfor fentanyls biotilgjengleighet bare er 50%. (5p.) En pasient tar en sugetablett med 800µg fentanyl. 1) Beregn eliminasjonshastighetskonstant (k), metabolsk hastighetskonstant (km), renal hastighetskonstant (ke) og hastighetskonstant for eliminasjon via Anta one-compartment modell og første-ordens eliminasjon. Bruk opplysninger fra Felleskatalogen. (4,5p.) 2) Beregn hvor mange µ g fentanyl som skilles ut uforandret via nyre? (1,5p.) Oppgave 2

En kvinne som veier 50 kg har fått en i.v. dose av et antibiotikum av 6mg/kg. Blodprøver ble
tatt til ulike tidsintervaller og virkestoffets konsentrasjon (CP) ble målt. Resultater er vist i
tabellen:
a) Beregn distribusjonsvolum (VD), hastighetskonstant (k) og halveringstid (t1/2) for virkestoffet. (3,5p.) b) Dette antibiotikum har ikke noe effekt ved en plasmakonsentrasjon mindre enn 2µg/mL. Hvor lenge har antibiotikumet effekt? (2p.) c) Hvor lang tid tar det til 99,9 % av virkestoffet er eliminert? (2p.) d) I tilfellet den gitte dosen av virkestoffet var dobbelt så høy, hvor lenge ville antibiotikum hatt effekt? Kommenter resultatet med (3p.) Oppgave 3

Preparatet Humatrope® fra Lilly inneholder veksthormon somatropin. Somatropin og
løsningsmiddel leveres i separate beholdere og blandes før bruk. Somatropin er fremstilt av
E.coli og deretter frysetørket.
Utdrag fra felleskatalogen for preparatet Humatrope® er lagt ved i vedlegg 2!

a) Forklar ved hjelp av fasediagram for vann de forskjellige trinnene i
frysetørkeprossessen. (6p.)
b) Nevn 2 fordeler og 2 ulemper med frysetørking. (2p.)
c) Forklar hvorfor somatropin må frysetørkes. (2p.)
d) Nevn ytterligere 2 preparatgrupper som frysetørkes. (1p.)
Oppgave 4

Preparatet Nexium® Enterotabletter fra Astra Zeneca er teknologisk sett veldig interessant.
Tablettene består av pellets som er coated først med en såkalt "separation layer" og etterpå
med en syreresistent coating-substans. "Separation layer " skal beskytte pellets mot
syreresistent coating. Etter at pellets ble coated ble de blandet med forskjellige hjelpestoffer
og komprimert til tabletter.
Utdrag fra både felleskatalogen og SPC (opplisting av hjelpestoffene) er lagt ved i
vedlegg 3.

1) Gi en kort definisjon av pellets. (1,5p.) 2) Beskriv framstillingsmetoden for pellets. (3p.) 3) Hvilke fordeler har pellets i forhold til vanlige tabletter? (2p.) 1) I preparatet Nexium® Enterotabletter blir pellets coated med syreresistent Nevn substans som er brukt og forklar hvordan magesyreresistent coating oppfører seg i løpet av passasjetid gjennom mave-tarm kanalen (bruk kjemiske 2) Nevn 2 grunner hvorfor man er nødt å ha magesyreresistent coating. (1p.) Før komprimering til tabletter blir pellets blandet med hjelpestoffene, som er nevnt i vedlegg 2 i utdrag fra SPC under "tablett". Nevn og forklar funksjon til mikrokrystallinsk cellulose(E 460), krysspovidon og natrium stearylfumarat i preparatet. (6p.) Forklar hvorfor tabletten ikke skal tygges eller knuses, men derimot løses opp i et glass vann for pasienter med svelgevansker. (2,5p.) Oppgave 5

a) Hva ligger i begrepene aseptisk preparat og sterilt preparat? (7p.)

b) ”Rabbit test” er en omdiskutert metode for å teste om en injeksjons- eller infusjonsvæske er
pyrogenfri. Hvordan utføres denne metoden og hva er det som gjør den omdiskutert? (5p.)
Oppgave 6

a) Hva er osmotisk trykk? (2p.)
b) Forklar begrepene isotoni, hypertoni og hypotoni. Hvilke konsekvenser kan bruk av
isotone, hypertoniske eller hypotoniske legemidler ha på cellene? Ha gjerne med illustrasjon.
(7,5p.)
c) Du har fått inn en resept på "Oculoguttae atropini sulfas 0,75 %, 10 ml"
I forskriften brukes borsyre som isotonisering i stedet for NaCl. Hva kan bakgrunnen for dette
være? (2,5p.)


Oppgave 7

a) Hva er et HEPA filter? (2,5p.)
b) Nevn 5 viktige faktorer i aseptisk produksjonsmetode og forklar hvorfor de er viktige?
(7,5p.)
Vedlegg 1a:

Utdrag fra Felleskatalogen
A Actiq Cephalon
Opioidanalgetikum.
SUGETABLETTER MED APPLIKATOR 200 µg, 400 µg, 600 µg, 800 µg, 1200 µg og 1600 µg:
Hver sugetablett inneh.: Fentanylsitrat 314,2 µg, resp. 628,4 µg, 924,6 µg, 1256,8 µg, 1885,2 µg og 2513,6 µg tilsv. fentanyl 200 µg, resp. 400 µg, 600 µg, 800 µg, 1200 µg og 1600 µg, hjelpestoffer. Fargestoff: Briljantblått (E 133). Sukkerholdig. Bærsmak. Indikasjoner: Behandling av gjennombruddssmerte hos pasienter som allerede får
vedlikeholdsbehandling med opioider for kroniske cancersmerter. Egenskaper: Klassifisering: Opioid analgetikum, fenylpiperidonderivat. Virkningsmekanisme:
Fentanyl virker primært gjennom interaksjon med µ-opioide reseptorer som finnes i hjerne, ryggmarg og glatt muskulatur. Terapeutisk virkested er hovedsakelig sentralnervesystemet (CNS) hvor substansen utøver analgetisk effekt. Sekundære effekter inkluderer økning av muskeltonus og svekket sammentrekning av den gastrointestinale glatte muskulatur. Dette fører til forlenget gastrointestinal transittid og obstipasjon. Generelt øker også opioider tonus av den glatte muskulaturen i urinveiene. Denne virkningen har en tendens til å variere, gir i noen tilfeller urineringstrang og i andre tilfeller vansker med urinering. Absorpsjon: Fentanyl er svært lipofilt. Omtrent 25% av den totale dosen absorberes raskt fra bukkal mucosa. De resterende 75% av dosen svelges og blir langsomt absorbert fra mave-tarmkanalen. Omtrent ⅓ av denne mengden (25% av total dose) unngår hepatisk og intestinal «first pass»-metabolisme og blir systemisk tilgjengelig. Absolutt biotilgjengelighet er ca. 50%. Proteinbinding: 80-85%. Fentanyl bindes hovedsakelig til alfa-1-surt glykoprotein, men også til albumin og lipoproteiner. Fordeling: Fentanyl distribueres raskt til hjerne, hjerte, lunger, nyrer og milt fulgt av en langsommere redistribusjon til muskulatur og fett. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved «steady state» (Vss) er 4 liter/kg. Halveringstid: Terminal eliminasjonshalveringstid er ca. 7 timer. Terapeutisk serumkonsentrasjon: Cmax varierer fra 0,39-2,51 ng/ml. Tmax er fra 20-40 minutter etter inntak av 1 enhet. Metabolisme: Fentanyl metaboliseres av CYP 3A4 i leveren og i intestinal mucosa ved «first pass»-metabolisme til norfentanyl. Rundt 92% av administrert dose blir eliminert ved biotransformasjon til N-dealkylerte og hydroksylerte terapeutisk inaktive metabolitter. Utskillelse: 7% av administrert dose elimineres uforandret via urinen og ca. 1% av administrert dose uforandret via fæces. Metabolittene skilles hovedsakelig ut i urinen. Total plasmaclearance er 0,396 liter/time/kg Vedlegg 1b)

Utdrag fra Ph.Eur.
FENTANYL
CHARACTERS
A white or almost white powder, practically insoluble in water (1g stoff løses i mer
enn 10000ml vann), freely soluble in alcohol and in methanol.
It shows polymorphism.
FENTANYL CITRATE
CHARACTERS
A white or almost white powder, soluble in water (1g løses i 10--30ml vann), freely
soluble in methanol, sparingly soluble in alcohol.
Vedlegg 2:

Utdrag fra felleskatalogen
C Humatrope Lilly
Somatropin.
T PULVER OG VÆSKE TIL INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 6 mg: Hvert sett inneh.: I)
Sylinderampulle: Somatropin. 6 mg, mannitol. 18 mg, glycin. 6 mg, dinatr. hydrogenophosph. heptahydr. 1,36 mg. II) Sprøyte med oppløsningsmiddel: m-Cresol. 9,45 mg, glycerol. 53,55 mg et aqua ad iniect. ad 3,15 ml. T PULVER OG VÆSKE TIL INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 12 mg og 24 mg: Hvert sett
inneh.: I) Sylinderampulle: Somatropin. 12 mg, resp. 24 mg, mannitol. 36 mg, resp. 72 mg, glycin. 12 mg, resp. 24 mg, dinatr. hydrogenophosph. heptahydr. 2,72 mg, resp. 5,43 mg. II) Sprøyte med oppløsningsmiddel: m-Cresol. 9,45 mg, glycerol. 9,14 mg et aqua ad iniect. ad 3,15 ml. Indikasjoner: Retardert vekst som følge av nedsatt eller opphevet egenproduksjon av
somatropin. Turners syndrom. Vekstretardasjon hos barn som følge av kronisk nyresvikt. Substitusjonsbehandling hos voksne med uttalt veksthormonmangel. Uttalt veksthormonmangel er definert som kjent hypothalamus/hypofysepatologi og kjent mangel på minst ett hypofysehormon, utenom prolaktin. Pasienten bør gjennomgå én dynamisk test for å diagnostisere eller utelukke veksthormonmangel. For pasienter med veksthormonmangel fra barndommen (uten tegn til hypothalamus-hypofysesykdom eller gjennomgått kranial stråling) anbefales 2 tester, unntatt for pasienter med lave IGF-1-konsentrasjoner, som kan vurderes for én test. Kriteriene for veksthormonmangel i de dynamiske testene bør være strenge. Vekstfortyrrelse hos barn med lav høyde (nåværende høyde SDS («Standard deviation score») <-2,5 og foreldrejustert høyde SDS <-1), som er født små i forhold til gestasjonsalder (SGA), med en fødselsvekt og/eller lengde under -2 SD, som ved fireårsalderen eller senere ikke har vist innhentingsvekst (HV SDS <0 i løpet av det siste året). Egenskaper: Klassifisering: Polypeptidhormon fremstilt ved rekombinant DNA-teknikk med E.
coli som vekstorganisme. Aminosyrefrekvensen er identisk med humant veksthormon fra hypofysen. Anvendes til substitusjonsterapi ved nedsatt eller opphevet egenproduksjon av veksthormon. Virkningsmekanisme: Hovedeffekten er stimulering av epifyseskivene i lange rørknokler. I tillegg stimuleres cellulær proteinsyntese og nitrogenretensjon. Absorpsjon: En dose på 100 µg/kg til voksne menn gir maks. serumkonsentrasjon, Cmax, på ca. 55 ng/ml, og AUC ca. 475 ng/ml/time. Halveringstid: Ved subkutan injeksjon er halveringstiden ca. 4 timer. Oppbevaring og holdbarhet: Ved 2-8°C. Beskyttet mot frost og lys. Den ferdigfr emstilte
injeksjonsoppløsningen kan oppbevares i kjøleskap inntil 28 dager. Daglig oppbevaring i værelsestemperatur bør ikke overgå 30 minutter. Frosset injeksjonsoppløsning må ikke brukes. Andre opplysninger: Oppløsningen tilberedes ved å tilsette det medfølgende
oppløsningsmiddel i sprøyten (II) til sylinderampullen med veksthormon (I). Pulveret oppløses ved å svinge sylinderampullen forsiktig. Hvis sylinderampullen ristes kraftig, kan dette forårsake denaturering av den aktive substansen. Bare en klar oppløsning skal anvendes. Sylinderampullene skal administreres i kompatible CE-merkede injeksjonspenner. Vedlegg 3

Utdrag fra felleskatalogen
C Nexium AstraZeneca
Syrepumpehemmer, saltsyresekresjonshemmende middel.
T ENTEROTABLETTER 20 mg og 40 mg: Hver enterotablett inneh.:
Esomeprazolmagnesiumtrihydrat 22,3 mg, resp. 44,5 mg tilsv. esomeprazol 20 mg, resp. 40 mg, sakkarose, hjelpestoffer. Fargestoffer: Jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Dosering: Enterotabletter: Voksne og ungdom fra 12 år: Gastroøsofageal reflukssykdom
(GERD): Behandling av øsofagitt: 40 mg 1 gang daglig i 4 uker. Behandling i ytterligere 4 uker
anbefales til pasienter som ikke er symptomfrie eller der øsofagitt ikke er tilhelet. Profylaktisk
behandling av pasienter med tilhelet øsofagitt: 20 mg 1 gang daglig. Symptomatisk behandling
av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD): 20 mg 1 gang daglig til pasienter uten øsofagitt.
Dersom symptomkontroll ikke oppnås etter 4 uker, bør pasienten undersøkes ytterligere.
Symptomkontroll kan vedlikeholdes ved bruk av 20 mg 1 gang daglig. Hos voksne kan 20 mg 1
gang daglig gis ved behov. For pasienter på NSAID-behandling med risiko for å utvikle
ventrikkel- eller duodenalsår, anbefales ikke ved behov-behandling for å oppnå
symptomkontroll. Voksne: Helicobacter pylori eradikering i kombinasjon med antibiotika ved
ulcussykdom: Behandling av duodenalsår som skyldes Helicobacter pylori og som profylakse
for å hindre gjentatt ulcussykdom forårsaket av Helicobacter pylori: Esomeprazol 20 mg,
amoksicillin 1 g og klaritromycin 500 mg, alle 2 ganger daglig i 7 dager. Pasienter som trenger
kontinuerlig NSAID behandling. Tilheling av NSAID-relaterte ventrikkelsår: Normaldosen er 20
mg 1 gang daglig i 4-8 uker. Forebyggende behandling mot NSAID- relaterte ventrikkel-og
duodenalsår hos risikopasienter: 20 mg 1 gang daglig. Svelges hele sammen med væske.
Innholdet i tabletten (pelletene) må ikke tygges eller knuses. For pasienter som har
problemer med å svelge, kan tablettene også løses i et ½ glass vann (ikke kullsyret). Det skal
ikke brukes noen andre væsker da enterodrasjeen kan oppløses. Rør til tabletten løses og drikk
blandingen med pellets umiddelbart eller innen 30 minutter. Skyll deretter glasset med vann og
drikk. Kan også administreres via nasogastrisk sonde. Det er viktig å teste at sprøyten og
sonden som velges passer til slik bruk.

Utdrag fra SPC
6.
FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
Fortegnelse over hjelpestoffer
Pelletkjernen:
Separation layer:
Hydroksypropylcellulose Talkum(E 553b) Magnesiumstearat (E 572) Syntetisk paraffin Enteric coating layer:
Metakrylsyre etylacrylat kopolymer (1:1) dispersjon 30% Trietylsitrat Glyserol monostearat 40-55
Polysorbat 80
Polyethylenglykol 6000
Tablett:
Mikrokrystallinsk cellulose(E 460)
Krysspovidon
Natriumstearylfumarat
Fargestoff:
Jernoksid (20mg og 40 mg tabletter: rød-brun; 20 mg tabletter: gul) (E 172)
Titandioksid (E 171)

Source: http://it-ideer.hint.no/layout/set//content/download/35074/453166/version/1/file/RES+05+-+Galenisk+Farmasi+2+-+04122007.pdf