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Originales
de las alucinaciones en la enfermedad de Parkinson Introducción. Aunque se han considerado las alucina-
presencia de las alucinaciones, se deben considerar también ciones en la enfermedad de Parkinson (EP) un fenómeno re- otros factores clínicos como son los trastornos del sueño y lacionado con la medicación dopaminérgica, existe un co- nocimiento limitado sobre su relación con otros síntomas Palabras clave:
Alucinaciones. Enfermedad de Parkinson. Dopamina.
Objetivos. Definir la fenomenología y factores que con-
tribuyen a las alucinaciones en la EP, y su relación con el es- tado motor (on frente a off).
Método. Se examinaron una serie de pacientes conse-
cutivos diagnosticados de EP idiopática usando la subescala Study of associated clinical variables
motora de la UPDRS (UPDRSm), la escala de Hoehn y Yahr (HY), and phenomenology of hallucinations
la de Mini-Mental State Examination (MMSE) y un cuestio- in Parkinson’s
nario sobre las alucinaciones, estado motor y trastornos delsueño. Se compararon las características clínicas, tratamien- Introduction. Although hallucinations are conside-
tos, estado motor y trastornos del sueño presentes en los red to be a dopaminergic related phenomenon, the corre- pacientes con y sin alucinaciones. Para el análisis se usaron lation between hallucinations with other features in Par- tests paramétricos y no paramétricos.
kinson’s disease (PD) still remains controversial.
Resultados. Se incluyeron 38 pacientes (18 hombres y
Objectives. To define the phenomenology and fac-
20 mujeres) con una edad media de 73,3 ± 7 años; duración tors that contribute to hallucinations in patients with de la EP de 9 ± 7 años; estadio HY mediana: 2 (2-5), y MMSE idiopathic PD, and to determine their correlation with de 25 ± 4. Comparado con los pacientes que no presentaban the Parkinsonian motor state (on versus off ).
alucinaciones (15 pacientes), los pacientes con alucinacio- Method. A consecutive series of patients with PD we-
nes (23 pacientes) tenían mayor HY (p = 0,01) y UPDRSm re examined using the motor subscale of the Unified Par- (p=0,004), mayor duración de la EP y tratamiento (p = 0,01 y kinson’s Disease Rating Scale (UPDRSm), Hoehn and Yahr 0,03, respectivamente), presentaban más trastornos del sue- stage (HY), Mini-Mental State Examination (MMSE) and a ño (p = 0,05) y recibían mayores dosis totales de levodopa questionnaire on hallucinations, motor state and sleep di- (p = 0,05). El análisis multivariante demostró que la dosis to- sorders. Patient’s characteristics, treatment, motor status, tal de levodopa y la gravedad de los síntomas motores me- and sleep disorders were correlated with the presence of didos por la UPDRS fueron las principales variables clínicas hallucinations using parametric and non-parametric tests. predictoras de las alucinaciones. No se asociaron a las aluci- Results. Thirty eight patients (18 men, 20 women)
naciones la edad, sexo, estado motor, ni dosis previas de le- with a mean age of 73.3 ± 7 years, PD duration of 9 ± 7 years, median HY stage of 2 (2-5), and a MMSE of 25 ± 4 Conclusiones. En este estudio las alucinaciones no se
were included. Compared to non hallucinators (15 patients), correlacionaron con el estado motor parkinsoniano. Aunque hallucinators (23 patients) had a higher HY (p = 0.01), la gravedad de los síntomas motores y la dosis total de levo- UPDRSm (p = 0.004), PD duration (p = 0.01), PD treatment dopa fueron los principales factores clínicos asociados a la duration (p = 0.03), presence of sleep disorders (p = 0.05) andwere taking higher total daily doses of levodopa (p = 0.05).
A multivariate analysis found that higher UPDRSm scores Trabajo presentado como comunicación oral en la Reunión Anual de la SEN. Barcelona, 2004.
and total levodopa daily dose were the main clinical varia- bles associated with hallucinations. Age, gender, MMSE scores, prior levodopa dose or dopaminergic agonists, and Correo electrónico: ecubo@telefónica.net motor state did not influence the presence of hallucinations. Estudio de las variables asociadas y fenomenología de las alucinaciones en la enfermedad de Parkinson Conclusions. In this study, hallucinations were not
MÉTODOS
correlated with the Parkinsonian motor state. Althoughmotor severity impairment and total levodopa daily dose Población de pacientes
were the main clinical variables associated with halluci-nations, other clinical factors such as sleep disorders and Se realizó un cribado sobre la presencia de alucinacio- treatment duration should be considered.
nes en una población de pacientes consecutivos ambulato-rios diagnosticados de EP según criterios internacionales es- Key words:
Halucinations. Parkinson’s disease. Dopamine.
tablecidos18 que acudieron a la consulta de trastornos delmovimiento del Hospital Mútua de Terrassa y la clínica delRosario de Madrid entre los años 2001-2002. Para realizarel diagnóstico de alucinaciones se usaron criterios diagnós- INTRODUCCIÓN
ticos establecidos en el DSM-IV19. Según la presencia o node alucinaciones durante el último mes, se distribuyeron los Los síntomas neuropsiquiátricos suelen ser una manifes- pacientes que accedieron a participar en dos grupos, un tación frecuente en los pacientes que presentan la enferme- grupo de pacientes con alucinaciones y un grupo control, dad de Parkinson (EP), con una prevalencia aproximada entre sin alucinaciones. Se incluyeron pacientes acompañados por el 6-40 %1,2. Diferentes autores han destacado la importan- un cuidador/familiar capaces de proporcionar información cia de los síntomas neuroconductuales en la EP, concreta- clínica sobre el paciente en tratamiento con fármacos dopa- mente los síntomas psicóticos, como uno de los principales minérgicos (levodopa-carbidopa o levodopa-benserazida, factores de riesgo que conllevan a la institucionalización del los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa, o agonistas paciente3,4. Desde un punto de visto clínico los principales dopaminérgicos). Con el fin de poder determinar la fenome- factores de riesgo relacionados con las alucinaciones en la EP nología de las alucinaciones se excluyeron aquellos pacien- son la medicación antiparkinsoniana, la luminosidad ambien- tes diagnosticados de demencia según criterios DSM-IV19 y tal, la duración de la enfermedad, la edad de los pacientes, la aquellos pacientes que acudieron sin cuidador/familiar.
presencia de trastorno cognitivo y los trastornos del sueño5-10.
También se excluyeron pacientes diagnosticados de otra Aunque ya se describieron las alucinaciones en la EP clase de parkinsonismo, con delirium u otros trastornos psi- desde antes de la introducción de la levodopa5, pronto se cóticos de inicio anterior a la EP, y a aquellos pacientes que observó una clara relación entre la medicación antiparkin- estuvieran tomando drogas, fármacos no antiparkinsonia- soniana, particularmente con los fármacos dopaminérgicos nos o antiparkinsonianos con conocida capacidad para pro- y las alucinaciones6-8. En este sentido, Moskovitz et al. han ducir síntomas psicóticos como fármacos anticolinérgicos, postulado la existencia de una posible hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos mesolímbicos y mesocortica-les en la EP tras recibir tratamiento crónico con fármacosdopaminérgicos11. Apoyando esta hipótesis, la experiencia Procedimiento
clínica nos demuestra que la reducción de la medicación do-paminérgica12 o la administración de fármacos antidopami- La presencia de alucinaciones se estableció a través de nérgicos como los neurolépticos mejoran las alucinaciones una puntuación > 1 en el ítem 3 de la escala mental de la es- (aunque parte de la acción de algunos neurolépticos pueda cala unificada de la EP (UPDRS)20. Se recogió información ser a través del sistema serotoninérgico)13. No obstante, esta referente a las variables sociodemográficas y clínicas como relación entre los fármacos dopaminérgicos y las alucinacio- duración de la EP, tratamiento con fármacos dopaminérgicos nes es controvertida, pues la administración aguda de dosis (dosis de levodopa y agonistas dopaminérgicos totales dia- altas de levodopa intravenosa no favorece la presencia de rias y subtotales: mañana, tarde y noche) y toma de neuro- alucinaciones en pacientes con EP con alucinaciones14.
lépticos. Las dosis de agonistas dopaminérgicos se expresa-ron en dosis equivalentes de pergolida en miligramos21.
Se desconoce qué tipo de relación existe entre las aluci- Utilizando un cuestionario estructurado se recogió informa- naciones y el estado motor (on frente a off ). Según algunos ción proporcionada por el paciente sobre el estado motor que autores, las alucinaciones ocurren más frecuentemente por mejor reflejaba su situación a lo largo del día (estados on/ las noches o a primeras horas de las mañanas, cuando los off/imposible de determinar, predominantes durante la ma- pacientes reciben menos medicación dopaminérgica y pre- ñana, tarde y noche) y la presencia de trastornos del sueño domina el estado motor off 9,15,16. En cambio otros autores (presencia de insomnio, hipersomnoliencia diurna, pesadillas, refieren que los pacientes suelen estar en estado motor on sueño fragmentado nocturno) durante el último mes. El diag- cuando presentan alucinaciones17. Con el fin de poder pro- nóstico de trastorno de la conducta del sueño en fase REM se fundizar en el conocimiento existente sobre las alucinacio- realizó en base a la información proporcionada por la pare- nes y facilitar su manejo clínico y terapéutico, este estudio ja/cuidador usando criterios exclusivamente clínicos22. tiene por objetivos caracterizar fenomenológicamente las alucinaciones, estudiar las variables clínicas asociadas y de- La recogida de información sobre la fenomenología de terminar la relación existente entre los fármacos dopami- las alucinaciones se realizó a través de un cuestionario se- nérgicos, el estado motor y las alucinaciones en la EP. miestructurado donde se preguntaba al paciente sobre el Estudio de las variables asociadas y fenomenología de las alucinaciones en la enfermedad de Parkinson tipo, contenido, duración, frecuencia de las alucinaciones ypresencia a lo largo del día (mañana, tarde y noche) durante Características de los pacientes
el último mes. Todos los pacientes fueron evaluados por el con EP con y sin alucinaciones
mismo neurólogo (EC). Se usó la escala motora de laUPDRS20 y la escala de Hoehn y Yahr (HY)23 para cuantificar la gravedad de los síntomas motores y estadio de enferme- alucinaciones alucinaciones Valor p
dad de los pacientes, respectivamente. La presencia de de- terioro cognitivo asociado se estableció con una puntuación< 24 en la escala Mini-Mental State Examination (MMSE)24. Análisis estadístico
La comparación entre las características de la EP y de- mográficas entre los pacientes con alucinaciones y sin aluci- naciones se realizó usando el test no paramétrico de Wilco- xon de suma de rangos. Para el análisis de la relación entre el estado motor y las alucinaciones se ha usado el test de chi cuadrado de Pearson o el test exacto de Fisher (cuando no se verificaban las condiciones de validez del primero). El análisis de varias proporciones apareadas se realizó utilizan- do el test de Q de Cochran, realizándose a posteriori un análisis de comparaciones múltiples por el método de Tukey.
Se incluyeron todas las variables relacionadas estadística- mente con la presencia de alucinaciones con un nivel de sig-nificación p < 0,1 en un modelo de regresión logística, valo- MMSE: examen del estado Mini-Mental; HY: escala de Hoehn y Yarh; rándose la bondad del ajuste del mismo mediante el test de UPDRS: escala unificada para la enfermedad de Parkinson.
Hosmer-Lemeshow. Todos los tests empleados fueron bilate-rales o de dos colas. Un resultado se consideró estadística-mente significativo cuando p < 0,05. Los análisis se realizaron dísticamente a la presencia de alucinaciones el sexo (p=0,60), utilizando los programas SPSS versión 11.5 y R versión 2.0.1.
la edad de los pacientes (p = 0,85), la dosis total diaria de losagonistas dopaminérgicos empleados (p = 0,11), ni el estado RESULTADOS
cognitivo (p = 0,15). Del grupo de pacientes con alucinaciones,18 pacientes (78 %) presentaban alucinaciones simples con De los 90 pacientes evaluados en consulta, 38 pacientes crítica de la realidad y 5 pacientes (22%) presentaban delirios. (18 hombres y 20 mujeres) con una edad media de 73,3 ±7 años, duración de la EP de 9 ± 7 años, estadio HY mediana: Desde un punto de vista fenomenológico, el 56 % de los 2 (2-5) y MMSE de 25 ± 4, cumplieron criterios de inclusión y pacientes presentaban alucinaciones a diario, con una dura- exclusión y accedieron a participar en el estudio. Del grupo ción de segundos de las alucinaciones en el 44 % de los pa- total de los pacientes incluidos, 23 pacientes habían presen- cientes, minutos en un 36 % de los pacientes y desconocida tado alucinaciones y 15 pacientes no las habían presentado.
en el 20 %. Considerando que un paciente podía tener más Con respecto al tratamiento, teniendo en cuenta que un pa- de un tipo de alucinación, las alucinaciones visuales fueron ciente podía tomar más de un tipo de tratamiento dopami- las más frecuentes (84 % de los pacientes) (siendo el objeto nérgico, 17 pacientes del grupo de pacientes con alucinacio- de las alucinaciones personas [72 % de los casos], seguidas nes (74 %) tomaban levodopa frente a 10 pacientes (67 %) por animales [24 %], no definidas [4 %]), seguidas por las en el grupo de los no alucinadores y 16 pacientes con aluci- alucinaciones auditivas (12 %) y las olfativas (4 %). naciones (70 %) tomaban agonistas dopaminérgicos frente a5 pacientes sin alucinaciones (33 %). Cuatro pacientes (17 %) Con respecto a la distribución de las alucinaciones du- de los pacientes que presentaban alucinaciones tomaban rante el día, teniendo en cuenta que un paciente podía tener neurolépticos. Las características clinicodemográficas de la alucinaciones en varios momentos del día, las alucinaciones enfermedad y tratamiento de los pacientes incluidos se pue- eran significativamente más frecuentes por las noches (80 % den ver en la tabla 1. Los pacientes que presentaban alucina- de los pacientes; p = 0,006) comparado con el 36 % de los pa- ciones presentaban una EP más avanzada con mayor grave- cientes que las presentaban por las mañanas (p = 0,6) y el dad de los síntomas motores medidos por la UPDRSm (p = 44 % por las tardes (p = 0,3). No se encontró ninguna asocia- 0,004) y el estadio HY (p=0,01), una mayor duración de la en- ción estadísticamente significativa entre el estado motor de fermedad (p=0,01) y tratamiento (p=0,03) y una dosis mayor los pacientes y la presencia de alucinaciones durante las ma- de levodopa total diaria (p = 0,05) comparado con los pacien- ñanas (p=1), las tardes (p=0,41) o las noches (p = 0,29) (fig. 1).
tes que no presentaban alucinaciones. No se asociaron esta- Tampoco se encontraron asociaciones estadísticamente sig- Estudio de las variables asociadas y fenomenología de las alucinaciones en la enfermedad de Parkinson nificativas entre las dosis subtotales de levodopa o agonistas dopaminérgicos durante la mañana, tarde y noche y la pre-sencia de alucinaciones (asociación alucinaciones y dosis de levodopa por las mañanas p = 0,06, por las tardes p = 0,33 ypor las noches 0,91; asociación alucinaciones y dosis de ago-nistas dopaminérgicos por las mañanas p = 0,75, por las tar- des p = 0,66 y por las noches p = 0,53) (figs. 2 y 3). En relación a los trastornos del sueño, los pacientes con alucinaciones presentaban más trastornos del sueño com- parado con los pacientes sin alucinaciones (p = 0,05). Los pa-cientes con alucinaciones refirieron presentar más hiper-somnolencia (p = 0,02), pesadillas (p = 0,02) y trastornos del sueño en fase REM (p = 0,03) comparado con los pacientessin alucinaciones En cambio no hubo diferencias significa- tivas entre los dos grupos respecto a la presencia de sueñofragmentado nocturno (p = 0,09). Al introducir todas las va- riables clínicas asociadas a la presencia de alucinaciones con Comparación de las dosis medias de levo- un valor p < 0,1 en un modelo de regresión logística, el aná- dopa (mañana/tarde/noche) entre los pacientes con y sin lisis multivariante demostró que la gravedad de los síntomas alucinaciones. Alucinad: pacientes con alucinaciones; No motores medidos por la UPDRS y la dosis total de levodopa aluc: pacientes sin alucinaciones; LevoM: dosis total de le- fueron las variables clínicas predictoras de alucinaciones, vodopa por las mañanas; LevoT: dosis total de levodopa porlas tardes; LevoN: dosis total de levodopa por las noches. clasificando el modelo construido con un test de bondad deajuste p = 0,73, de manera correcta el 73,5 % de los datosobservados (fig. 4).
DISCUSIÓN
En este estudio hemos encontrado que una EP grave, desde un punto de vista motor y las dosis totales diarias de Relación entre el estado motor y las aluci- naciones y su distribución durante el día. Alucinad: pacien- tes con alucinaciones; No aluc: pacientes sin alucinaciones; Onm: «estado on» por la mañana; Ont: «estado on» por la tarde; Onn: «estado on» por la noche; Offm: «estado off porla mañana»; Offt: estado off» por la tarde; Offn: «estado off» Comparación de las dosis medias de ago- por la noche; Dm: estado motor desconocido por la mañana; nistas dopaminérgicos (Ago) (mañana/tarde/noche [M/T/N]) Dt: estado motor desconocido por la tarde; Dn: estado mo- entre los pacientes con alucinaciones (Alucinad) y sin aluci- Estudio de las variables asociadas y fenomenología de las alucinaciones en la enfermedad de Parkinson pectiva y el sesgo del olvido podría ser importante. Con el finde mejorar esta posible limitación hemos incluido una mues- tra de pacientes parkinsonianos no dementes. Otra posibili- dad es que las alucinaciones no representan un fenómeno ex- clusivamente mediado por la medicación dopaminérgica o que al menos sea menos sensible a la medicación dopaminér- gica comparado con los síntomas motores clásicos parkinso- nianos. El posible papel de la medicación dopaminérgica en las alucinaciones ha sido revisada recientemente, proponién- dose un modelo «integrativo» etiopatogénico de las aluci- naciones que explicaría su posible origen multifactorial28-30.
Según este modelo, la medicación dopaminérgica actuaría como un factor exógeno activador de los sistemas mesolímbi-cos y mesocorticales, pero que necesitaría a su vez la coexis- Variables clínicas predictoras de la presen- tencia de diferentes factores endógenos favorecedores de las cia de alucinaciones. UPDRS: escala unificada para la enfer- alucinaciones como alteraciones en las vías visuales centrales y periféricas, una activación aberrante de las cortezas asocia-tivas visuales y frontales, una falta de inhibición de la pro-ducción de imágenes por parte del sistema pontogeniculo- levodopa, fueron las principales variables clínicas asociadas a occipital e intrusiones de la fase REM durante la vigilia31,38. la presencia de alucinaciones. Otros factores clínicos impor-tantes a tener en cuenta fueron la duración de la enferme- En concordancia con numerosos estudios hemos encon- dad y tratamientos recibidos y la presencia de trastornos trado que las alucinaciones presentan un claro patrón feno- del sueño fundamentalmente hipersomnolencia, pesadillas y menológico, son de breve duración, por las noches y predo- trastornos del sueño en fase REM. Sin embargo es importan- minan las visuales, con imágenes habitualmente humanas16, te destacar que la relación entre la medicación dopaminérgi- similares a las observadas en la enfermedad por cuerpos de ca y las alucinaciones es compleja, pues no hemos encontra- Lewy, en el síndrome narcolepsia-cataplejía, en las alucina- do una asociación significativa entre la dosis previa de ciones pedunculares y en el síndrome de Charles Bonnet39.
medicación dopaminérgica y la aparición de alucinaciones.
Por el contrario, las alucinaciones en la EP son diferentes a Estos resultados pueden tener una importante implicación las observadas en la esquizofrenia, donde suelen ser auditi- clínica. Tradicionalmente existe un dilema a la hora de tratar vas y producirse durante el día, o a las encontradas en las las alucinaciones en la EP. Mientras que por un lado la me- migrañas o crisis comiciales, donde suelen representar fenó- dicación dopaminérgica mejora indiscutiblemente algunos menos visuales simples y asociarse a alteraciones francas en signos motores en la EP favoreciendo la aparición de las alu- el nivel de conciencia como en el caso de la epilepsia40,42,19. cinaciones, una reducción de la medicación dopaminérgica La asociación encontrada entre las alucinaciones y los destinada a mejorar las alucinaciones empeora en la mayoría trastornos del sueño apoyan en cierta manera la «teoría del de los casos la sintomatología motora. En este sentido, la ad- continuo», la cual consideran las alucinaciones como intru- ministración de neurolépticos fundamentalmente atípicos siones de la fase REM durante la vigilia, donde los pacientes nos ayuda a resolver las alucinaciones en la mayoría de los inicialmente sufren pesadillas o fragmentación del sueño casos, sin empeorar la sintomatología motora25,26. En nues- nocturno, posteriormente ilusiones, alucinaciones y final- tro estudio sólo un 17 % de los pacientes con alucinaciones mente confusión y deliro11. No obstante, la facilidad para recibían en ese momento tratamiento con neurolépticos. Es- recordar el contenido de las alucinaciones y el patrón repe- ta observación puede tener diferentes interpretaciones. En titivo que poseen contrasta con la alta variabilidad del con- primer lugar, las alucinaciones en estos pacientes represen- tenido de los sueños y la dificultad para recordarlos28. A di- taban un fenómeno generalmente benigno, no disruptivo, ferencia de otros autores, otras variables clínicas, como son contrario a lo observado por algunos autores, quienes en- el sexo, la edad, o la dosis de agonistas dopaminérgicos, no cuentran que las alucinaciones incrementan claramente la se asociaron a la presencia de alucinaciones en nuestro es- carga de la EP y disminuye la calidad de vida del paciente y tudio43-45. Estos hallazgos podrían explicarse por la edad sus cuidadores3,4. En segundo lugar, las alucinaciones repre- avanzada de la muestra de pacientes incluida, hecho que sentan un fenómeno al que se presta poca atención clínica27, posiblemente influyera en la dosis relativamente pequeña no siendo referido espontáneamente por la mayoría de los de agonistas dopaminérgicos que tomaban. pacientes o sus familiares/cuidadores.
Este estudio, no obstante, tiene importantes limitacio- En nuestro estudio hemos encontrado que las alucina- nes que pueden hacer difícil extrapolar nuestros resultados ciones en la EP no se asociaban significativamente al estado a la población parkinsoniana comunitaria. En primer lugar motor (on frente a off ) del paciente a diferencia de otros es- se trata de un estudio transversal con una muestra relativa- tudios9,15-17. Esta discrepancia podría ser debida a la metodo- mente pequeña de pacientes parkinsonianos procedente de logía empleada donde hemos recogido información retros- una consulta hospitalaria, quizá no representativa de la po- Estudio de las variables asociadas y fenomenología de las alucinaciones en la enfermedad de Parkinson blación parkinsoniana comunitaria. En segundo lugar, al ex- 16. Barnes J, David SA. Visual hallucinations in Parkinson’s disease: cluir pacientes dementes, aquellos que tomaban otros fár- a review and phenomenological survey. J Neurol Neursurg macos antiparkinsonianos y desconocer si asociaban o no trastornos anímicos, desconocemos la importancia de estas 17. Kulisevski J, Roldan E. Hallucinations and sleep disturbances in variables y su relación con las alucinaciones32. Parkinson’s disease. Neurology 2004;63:S28-S30.
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Source: http://matematicas.unex.es/~mvelasco/Estadistica%20Computacional/datos/Neurologia_2006.pdf

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