Atazanavir Plus Ritonavir or Efavirenz as Part of a 3-Drug Regimen for Initial
Treatment of HIV Type-1. A Randomized Trial
Eric S. Daar, MD; Camlin Tierney, PhD; Margaret A. Fischl, MD; et al for the AIDS
Ann Intern Med 2011. Feb 14 [Epub ahead of print]
Introducción y Objetivos: Efavirenz nunca ha sido batido, como tercer fármaco, en un
régimen antirretrovírico inicial en ningún ensayo clínico aleatorizado, aunque no todos
los fármacos han sido comparados frente a dicha molécula.
En este estudio, denominado ACTG 5202, los objetivos principales fueron comparar la
eficacia, la seguridad y la tolerabilidad entre, por un lado, Atazanavir potenciado con
ritonavir (ATVr) y Efavirenz (EFV), ambos administrados con Abacavir/Lamivudina
(ABV/3TC) o con Tenofovir/Emtricitabina (TDF/FTC) , y por otro, entre ABV/3TC y
TDF/FTC. Las hipótesis primarias fueron que ATVr es equivalente a EFV y que
Métodos: Estudio en fase III, en pacientes naïve, de equivalencia, aleatorizado, abierto
y comparativo entre ATVr y EFV, por un lado, y entre ABV/3TC y TDF/FTC, por
otro. El estudio se realizó en 59 centros de los AIDS Clinical Trials Group, en los
Estados Unidos y Puerto Rico, entre Septiembre de 2005 y Noviembre de 2007, con una
mediana de seguimiento de 138 semanas, finalizando el seguimiento de los últimos
Los pacientes fueron aleatorizados a recibir ATVr o EFV de modo abierto junto con
ABV/3TC o TDF/FTC controlados con placebo, a las dosis habituales, y fueron
estratificados en función de la carga vírica inicial (por encima o por debajo de 100.000
El endpoint primario de eficacia fue el tiempo hasta el fracaso virológico, definido por
una carga vírica detectable por encima de 1000 copias/mL en la semana 16 y después, o
por encima de 200 copias/mL en la semana 24 o después. El endpoint primario de
seguridad fue el tiempo hasta la aparición de un nuevo signo, síntoma de grado 3 o 4 o
alteración de laboratorio, al menos un grado mayor que al inicio, excluyendo la
hiperbilirrubinemia o la elevación de la CPK. El endpoint de la tolerabilidad fue la
aparición de un evento que obligase a cambiar uno de los tratamientos originalmente
Resultados: Fueron aleatorizados un total de 1857 pacientes. No hubo diferencias
estadísticamente significativas entre los cuatro brazos de tratamiento en cuanto a las
características basales de los pacientes, las cuales se resumen en la tabla 1, mostrada a
(n=465) (n=463) (n=464) (n=465) (n=1.857)
Tabla 1. Características basales de los pacientes en el estudio ACTG 5202
En Febrero de 2008, a raíz de un análisis intermedio, el comité de seguridad y
monitorización de los datos (Data Safety and Monitoring Board), al comprobar que
había un exceso de fracasos virológicos entre los pacientes aleatorizados a recibir
ABV/3TC que habían comenzado con más de 100.000 copias/mL de carga vírica,
aconsejó que se detuviesen dichos brazos.
Respecto al endpoint primario de eficacia, en el análisis por intención de tratamiento
del tiempo hasta el fracaso virológico, no hubo diferencias significativas entre ATVr y
EFV, independientemente de que fueran administrados junto con ABV/3TC o
TDF/FTC. Los parámetros de equivalencia previamente fijados no fueron alcanzados,
debido a que hubo menos eventos de fracaso virológico (15%) de los que se esperaban
y que se habían prefijado para el cálculo estadístico. No obstante, los límites de los
intervalos de confianza (95%) se mantuvieron dentro del 10% a 12% de diferencia
habitualmente exigidos para demostrar equivalencia o no inferioridad. La probabilidad
de mantenerse con una carga vírica inferior a 50 copias/mL a las 96 semanas fue de
83,4% con ATVr y 85,3% con EFV, cuando se asociaron a ABV/3TC, y de 89% y
89,8% para ATVr y EFV, respectivamente, con TDF/FTC.
En cuanto al endpoint primario de seguridad, el tiempo hasta el primer evento de
seguridad fue más prolongado con ATVr que con EFV, cuando ambos se administraron
con ABV/3TC (HR, 0,81[IC, 0,66 a 1,00]; p= 0,048), mientras que no hubo diferencias
entre ambos fármacos cuando se administraron con TDF/FTC.
Por último, en relación con el endpoint primario de tolerabilidad, el tercer fármaco
fue modificado en 596 pacientes de los que iniciaron tratamiento. El tiempo transcurrido
hasta el cambio del tercer fármaco fue más prolongado para ATVr que para EFV,
cuando se administraron con ABV/3TC (HR 0,69 [IC 0,55 a 0,86]; p<0,001), mientras
que no hubo diferencias cuando se administraron con TDF/FTC.
Respecto a otros endpoints secundarios, no hubo diferencias entre ATV/r y EFV en
cuanto a desarrollo de sida o muerte, ni en cuanto a la incidencia de determinados
eventos previamente especificados, tales como eventos vasculares, renales, óseos y de
reacciones de hipersensibilidad. El perfil lipídico fue peor entre los pacientes que
recibieron EFV, con mayores incrementos en los niveles de todo tipo de colesterol. La
función renal, medida mediante la evolución del aclaramiento de creatinina, no mostró
diferencias entre los distintos brazos, en todos los cuales dicho aclaramiento aumentó
ligeramente, salvo para el caso de los pacientes que recibieron ATVr y TVD, entre los
que hubo un ligero descenso de significación clínica incierta.
El incremento en la cifra de linfocitos CD4+ fue significativamente mayor entre los
pacientes con ATV/r en comparación con EFV, cuando se administraron con TDF/FTC
(aumento de 252 c/mm3 frente a 221, a las 96 semanas, p= 0,002), mientras que no hubo
diferencias cuando se administraron con ABV/3TC.
Por último, en los casos en los que hubo fracaso virológico, la emergencia de
resistencias a cualquier fármaco y a análogos de nucleósidos fue significativamente
menor entre los pacientes que habían recibido ATVr en comparación con EFV,
asociados tanto a ABV/3TC como a TDF/FTC.
• ATVr demuestra una eficacia similar a EFV, tanto cuando se asocian a
ABV/3TC como cuando se administran con TDF/FTC.
• Los pacientes que recibieron EFV alcanzaron antes los endpoints de seguridad y
de tolerabilidad que aquellos que recibieron ATVr, cuando ambos fármacos se
• Los pacientes que recibieron ATVr obtuvieron una mayor respuesta
inmunológica que los que recibieron EFV, cuando se administraron con
• En los pacientes que presentaron fracaso virológico, la emergencia de
resistencias fue más frecuente entre aquellos pacientes tratados con EFV, en
comparación con los que recibieron ATVr.
• El perfil lipídico, respecto a las cifras de colesterol, fue más favorable con ATVr
que con EFV, independientemente de la combinación de análogos.
Aunque no se pudo demostrar la equivalencia entre ATVr y EFV, debido a que la tasa
de fracasos fue menor de la esperada, sí se puede hablar de no inferioridad de ATVr
frente a EFV, en cuanto a su eficacia. Este hecho es importante porque es la primera vez
que un inhibidor de la proteasa demuestra una eficacia similar a EFV en un ensayo
clínico aleatorizado e independiente de gran tamaño.
Además, ATVr fue más seguro y se toleró mejor que EFV cuando ambos fármacos se
dieron asociados a ABV/3TC, y obtuvo mejor respuesta inmunológica que EFV cuando
Por último, ATVr presentó un mejor perfil lipídico y de emergencia de resistencias en el
fracaso que EFV, sin importar con qué base de análogos fueran administrados.
Todos estos resultados refuerzan el papel de ATVr como uno de los fármacos de
elección en regímenes de primera línea, como se ha refrendado en las últimas versiones
de las recomendaciones nacionales e internacionales de tratamiento antirretrovírico. Sus
ventajas adicionales respecto a EFV permiten individualizar su uso, haciéndolo
preferente en determinados tipos de pacientes.
Nombre y Apellidos: Antonio Antela López