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SXF. CARACTERÍSTICAS CONDUCTUALES Y TERAPIAS CONVENCIONALES SXF. CARACTERÍSTICAS CONDUCTUALES Y TERAPIAS CONVENCIONALES LA COMUNICACIÓN DEL DIAGNÓSTICO A LAS FAMILIAS A COMUNICAÇÃO DO DIAGNÓSTICO ÀS FAMÍLIAS AFECTADAS POR EL SÍNDROME X FRÁGIL AFECTADAS PELA SÍNDROMA DO X FRÁGIL Resumen. El síndrome del cromosoma X frágil (SXF) es un trastorno
Resumo. A síndroma do cromossoma X frágil (SXF) é uma doença
genético, que puede afectar gravemente al desarrollo de los sujetos genética que pode afectar gravemente o desenvolvimento dos indiví- afectados. Una de las tareas más difíciles para el profesional de la duos afectados. Uma das tarefas mais difíceis para o clínico é dizer aos medicina es decir a los padres que su hijo sufre una enfermedad seria pais que a sua criança padece de uma doença grave que pode produzir y que puede producir algún tipo de discapacidad para toda su vida. algum tipo de incapacidade por toda a sua vida. Para os pais constitui Para los padres es un cambio cruel en sus proyectos de vida y en sus uma mudança cruel dos seus projectos de vida e das suas expectativas. expectativas. Compartir el diagnóstico y aportar información a los Partilhar o diagnóstico e fornecer informação aos pais sobre esta padres sobre este síndrome desencadena un importante impacto síndroma desencadeia um importante impacto emocional tanto para os emocional tanto en sus padres, como para toda la familia. En general, pais como para toda a família. Em geral o paciente sempre vai mais el paciente siempre va más allá del individuo enfermo, pero en una além do indivíduo doente, mas numa doença genética que produz uma enfermedad genética como el SXF, que produce grave disfunción cog- grave disfunção cognitiva e comportamental como a SXF, apresenta nitiva y conductual, presenta connotaciones específicas que la familia três soluções que a família deverá encarar. Em primeiro lugar, a famí- ha de afrontar: asumir, por una parte, un mundo desconocido hasta ese lia deve assumir, por uma parte, um mundo para eles desconhecido até momento para ellos, un hijo o una hija con una patología genética esse momento, um filho ou uma filha com uma alteração genética desconocida no sólo para ellos sino también para muchos de los pro- desconhecida não só para eles, como também para muitos profissio- fesionales de la salud consultados hasta realizar un diagnóstico de nais de saúde entre os que nos consultaram até fazerem o diagnóstico, certeza; por otra, unas necesidades educativas especiales, y un trata- com umas necessidades especiais e alguma perturbações comporta- miento específico para los trastornos del desarrollo, en su mayoría mentais, na sua maioria graves. Por outro lado, que o diagnóstico não graves. El diagnóstico no acaba con el sujeto afecto, ya que pueden termina no indivíduo afectado, uma vez que podem haver outros filhos haber otros hijos o miembros de la familia afectados; por último, los ou membros da família envolvidos, e por último a ‘culpabilidade gené- padres sienten la denominada ‘culpabilidad genética’ en la enferme- tica’ na doença do seu filho ou filha por parte dos pais, uma vez que um dad de su hijo o hija, ya que uno de ellos ha transmitido dicho tras- deles transmitiu a referida doença. [REV NEUROL 2001; 33 (Supl 1): torno. [REV NEUROL 2001; 33 (Supl 1): S37-41] Palabras clave. Crisis. Diagnóstico. Entrevista. Familia. Genética.
Palavras chave. Crise. Diagnóstico. Entrevista. Família. Genética.
Tratamiento médico del síndrome X frágil J. Artigas-Pallarés, C. Brun-Gasca
MEDICAL TREATMENT OF FRAGILE X SYNDROME Summary. There is still no medication for fragile X syndrome (FXS) which acts directly on the genetic mecanisms or on the
immediate result of the genetic defect. However, behavioral and cognitive manifestations can be approached from both the
psicological/educational and farmacological sides. Both approaches are not mutually exclusive but are complementary and
synergic. There are currently potent drugs which can improve important symptoms of the FXS, behavioral disorders, hiperactivity,
attention deficit, obsessive disorders and anxiety. Farmacological treatment can be useful: CNS stimulants, clonidine, folic acid,
serotonin reuptake inhibitors, and atypical antipsychotics. Farmacological treatment of epilepsy is needed whenever epilepsy
occurs. There is no specific antiepileptic for FXS, so action must be taken with the most efficient antiepileptic according to the
crisis type, evaluating tolerance and possible effects on behavior. Insomnia is also of interest in children with FXS. In this case
the use of melatonin can be of great help. [REV NEUROL 2001; 33 (Supl 1): S41-50]
Key words. Attention/hyperactive deficit. Fragile X syndrome. Mental retardation. Psycopharmacology.

INTRODUCCIÓN Y NORMAS GENERALES
Por tanto, el abordaje terapéutico se sustenta en el tratamiento El síndrome X frágil (SXF) es un trastorno genético derivado de sintomático de las distintas manifestaciones clínicas.
una mutación del gen FMR1, ubicado en el extremo del brazo En general, el tratamiento de las manifestaciones conduc- largo del cromosoma X. Las consecuencias de la enfermedad tuales y cognitivas de las enfermedades mentales durante la están determinadas por la ausencia o disminución de la proteína edad pediátrica ha experimentado un importante desarrollo en codificada por el gen FMR1 (FMRP).
la ultima década. Hasta una fecha muy reciente predominaba en La intervención sobre el defecto genético o sobre las conse- todos los países la política de no autorizar en niños un fármaco cuencias inmediatas derivadas de la falta de actividad del gen que no se hubiera experimentado ampliamente en adultos. Esta FMR1 podría, teóricamente, mejorar o revertir algunas de las actitud, que a primera vista puede parecer razonable, está gene- manifestaciones del síndrome. Sin embargo, en la actualidad no rando consecuencias negativas para niños susceptibles de tra- es viable ninguna intervención sobre los mecanismos genéticos.
tarse exitosamente con fármacos que permanecen restringidos Recibido: 20.09.01. Aceptado: 08.10.01. Correspondencia: Dr. Josep Artigas. Hospital de Sabadell. Parc Taulí, s/n.
E-08208 Sabadell, Barcelona. E-mail: jartigas@cspt.es
Unidad de Neuropediatría. Hospital de Sabadell. Corporació Sanitària ParcTaulí. Sabadell, Barcelona, España. oficialmente para la edad adulta. Por otra parte, no está claro que Tabla I. Principios generales.
el hecho de extrapolar a la población infantil los resultados delos ensayos clínicos en adultos permita un uso más razonable de los fármacos. Los efectos tóxicos de un medicamento pueden El tratamiento farmacológico no es una alternativa a otras formas de ser distintos en el niño que en el adulto, como por ejemplo el intervención (logopedia, fisioterapia, terapia ocupacional, etc.) riesgo que presentaba el cloranfenicol de generar una anemia Se debe empezar a dosis muy bajas y hacer una escalada lenta aplásica, mucho mayor en niños. Este riesgo no se puso enevidencia hasta bastantes años después de su utilización. Algo En la medida de lo posible, cuando sea pertinente, deben utilizarse parecido ha ocurrido con la aspirina en niños pequeños, más escalas de conducta que permitan valorar la respuesta susceptibles de desarrollar el síndrome de Reye. El valproato, No debe mantenerse un fármaco si no hay una clara evidencia sobre su relativamente bien tolerado en adultos, es capaz de generar una hepatopatía grave en niños pequeños.
Periódicamente debe suprimirse la medicación para valorar si sigue Las regulaciones vigentes han conducido a que el 80% de los fármacos prescritos a niños y adolescentes no estén respaldadospor estudios clínicos en la población infantil, con lo cual pueden En ocasiones puede ser útil la politerapia existir dudas sobre la eficacia, la dosificación óptima y los efectos En general, cada fármaco requiere unos controles específicos secundarios [1]. Tomando en cuenta esta situación, en fecha tanreciente como diciembre del año 2000, la Food and Drug Admi- Valorar mediante cuestionarios específicos posibles efectos secundarios nistration de Estados Unidos estableció que cualquier medica- ‘Natural’ no es sinónimo de ‘inocuo’ ción susceptible de administrarse antes de los 18 años debe ensa-yarse en este grupo de población para conocer la eficacia y latolerancia. Esta política, sin duda, va a incrementar y racionalizarel uso de psicofármacos en la población infantil.
exclusivamente en la opinión de padres o educadores. Es necesa- El uso de psicofármacos en el SXF no debe considerarse de rio disponer de escalas que permitan cuantificar el síntoma o los ninguna manera una alternativa a las vías de intervención diferen- síntomas que estamos tratando, para tener la certeza de que el tes a la farmacéutica: logopedia, estimulación sensorial, fisiote- efecto beneficioso de la medicación alcanza más allá del razona- rapia, soporte psicopedagógico, orientación familiar, etc. Por el ble deseo de obtener una mejoría. Para los problemas de atención contrario, se trata de un complemento que permite que el niño con e hiperactividad puede ser útil la escala de Conners [3]. Es posible SXF obtenga un mayor provecho de las intervenciones psicoló- valorar los problemas de conducta con las escalas de Barkley [4].
gicas y pedagógicas al limitar la interferencia que generan los El cuestionario de Achenbach ofrece una valoración tanto de problemas de conducta y atención. Para una buena intervención aspectos específicos como de la totalidad de la problemática psi- terapéutica se precisa que el niño preste el mejor grado de aten- copatológica [5]. También es necesario recabar la opinión de ción, se muestre receptivo y colabore. Una predisposición posi- distintos observadores en situaciones diversas. Por ejemplo, es tiva y participativa muchas veces no es posible sin la administra- posible que una respuesta favorable al metilfenidato se aprecie en el colegio, pero sea imperceptible en casa, como consecuencia de Puesto que los resultados sobre el uso de psicofármacos en el que al terminar el horario escolar el efecto del medicamento ya ha SXF están ampliamente avalados por la experiencia; en todos los casos resulta necesario plantearse la pregunta de si es posible Puesto que los fármacos aplicados al SXF ‘no curan’, se hace mejorar los síntomas de un niño con SXF mediante la prescrip- totalmente necesario llegar a la certeza de su efecto favorable ción de una medicación. No parece prudente, ni posiblemente sobre determinados síntomas. Si no es éste el caso, no hay razón sensata, una actitud obcecadamente abstencionista. Sin embargo, alguna para mantener una medicación. Es necesario también que son previsibles ataques y críticas, periódicamente exacerbados en periódicamente se suspenda el fármaco con el fin de valorar si su los medios de comunicación, acerca del uso de psicofármacos en eficacia se mantiene. Dado que los síntomas del SXF se relacio- niños e incluso en adultos. Unas veces se sustentan en la ignoran- nan con el desarrollo del sistema nervioso, puede variar tanto la cia, otras veces subyacen intereses poco claros, e incluso pueden expresión de los mismos como la respuesta a la medicación. Por provenir del proselitismo sectario [2].
lo tanto, el hecho de establecer periódicamente intervalos sin Cada paciente es distinto y cada edad merece unas considera- medicación permite conocer cuál es el curso natural del trastorno ciones específicas por lo que respecta a la respuesta a los fárma- e ir actualizando la pauta terapéutica. Durante los períodos de cos. Sin embargo, es recomendable seguir unas normas generales descanso se puede dejar de administrar la medicación o bien re- orientadas a optimizar el uso de los psicofármacos (Tabla I).
comendar un placebo, en cuyo caso la valoración tendrá que ser La introducción lenta de un fármaco permite minimizar posi- bles efectos secundarios que, en ocasiones, desaniman a la fami- Según la medicación administrada será necesario establecer lia a seguir administrando un producto considerado como nega- controles analíticos o de otro orden, específicos para cada fárma- tivo por el hecho de haber producido manifestaciones indesea- co. De este modo podrán evitarse posibles efectos secundarios bles. La introducción lenta permite, asimismo, ajustar la dosis de que, aunque infrecuentes, no deben dejar de tomarse en conside- la forma más precisa porque cada paciente puede responder de ración. En este mismo sentido se recomienda facilitar a la familia una hoja que permita valorar, mediante la observación, posibles Una de las mayores dificultades a la que nos enfrentamos con efectos secundarios. La tabla II muestra un ejemplo de hoja de el uso de psicofármacos estriba en valorar su eficacia. A diferen- anotación que se ha diseñado para valorar los efectos indeseables, cia de otras enfermedades de síntomas objetivables o cuantifica- dentro de un amplio espectro de fármacos psicótropos.
bles por métodos técnicos, en el SXF la mejoría se basa casi Para el SXF se han recomendado, a partir de instancias no SXF. CARACTERÍSTICAS CONDUCTUALES Y TERAPIAS CONVENCIONALES Tabla II. Efectos secundarios observados.
Tabla III. Síntomas que pueden tratarse.
Instrucciones. Puntúe cada síntoma de 0 (ausente) a 9 (muy grave). Ponga Trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH) un círculo en el numero apropiado para cada síntoma. Un 0 significa que no ha observado el síntoma indicado durante la última semana. Un 9 significa que lo ha observado de forma muy frecuente o muy aguda.
Dificultad para mantener el sueño 0 1 2 3 tido. De modo genérico puede decirse que ‘natural’ no es sinóni-mo de ‘inofensivo’. Nadie duda de que la nicotina y el alcohol son productos naturales y no por ello dejan de tener efectos nocivos.
Debe existir, por tanto, un espíritu crítico para no aceptar aquelloque no venga avalado por ensayos clínicos y un control de calidad en cuanto a la composición y concentración del producto Los síntomas susceptibles de recibir tratamiento se exponen en la tabla III. De acuerdo con las manifestaciones que se presen- ten en cualquiera de estos grupos, podrá recomendarse un trata- miento ajustado a cada caso. Dada la complejidad sintomática delSXF no debe excluirse la politerapia.
La tabla IV muestra de forma esquemática los fármacos que pueden utilizarse para cada una de las manifestaciones conduc-tuales más relevantes del SXF. La tabla V sintetiza los efectos sobre la conducta que presenta cada uno de los fármacos comen- TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA
La epilepsia se presenta en un 14% de los pacientes epilépticos.
Suele tratarse de una epilepsia benigna, dado el control relativa- mente fácil de las crisis. La edad media de inicio es alrededor delos 5 años. Suele remitir antes de los 20 años, si bien el promedio de edad de la ultima crisis se sitúa a los 7 años de edad [6]. Las crisis pueden ser generalizadas, parciales simples y parciales com-plejas. En casos excepcionales, en los que coinciden las mutacio- nes FMR1 y FMR2, la epilepsia puede ser grave y de muy difícil A pesar de que la epilepsia no constituye una manifestación frecuente en el SXF, en los casos en los que se presenta es motivo importante de preocupación a causa de las situaciones dramáticasque generan las crisis. A ello se une la incertidumbre sobre el pronóstico y el desconocimiento sobre la influencia que las crisis pueden tener en el curso global de la enfermedad.
La primera cuestión a plantear, después de una primera crisis, es si merece la pena establecer de entrada un tratamiento o bien demorar la decisión en función de la reincidencia o la ausencia denuevas crisis. Para responder a esta cuestión no existen estudios específicamente referidos al SXF. Por ello es necesario referirse a los criterios propuestos para las crisis epilépticas en general. Seha observado que la probabilidad de que se repita una crisis de- pende de la etiología de la epilepsia y del resultado del EEG [8-10]. La recurrencia anual de crisis en las epilepsias secundarias seaproxima al 80%. Además, si el EEG está alterado con manifes- siempre científicamente avaladas, tratamientos llamados ‘natu- taciones paroxísticas propias de epilepsia, el riesgo de reinciden- rales’ que pretenden influir positivamente sin comportar ningún cia todavía es mayor. Sin embargo, en el SXF, la epilepsia, a pesar efecto secundario por motivo de su cualidad de ‘natural’. En un de ser secundaria, tiene unas características evolutivas y electro- apartado de este artículo se comentan las propuestas en este sen- encefalográficas que la aproximan a la epilepsia benigna con Tabla IV. Medicación útil para las manifestaciones conductuales del SXF.
Tabla V. Síntomas sobre los que actúa cada fármaco.
Trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) paroxismos rolándicos (EBPR) [11]. Si bien los estudios más recientes han señalado la independencia entre la EBPR y la epi- lepsia del SXF [12], es preciso retener su carácter benigno y labaja tasa de recidiva.
De acuerdo con estas reflexiones, la postura más razonable de cara a la prescripción de un tratamiento antiepiléptico se puedebasar en una intervención cuando se haya presentado más de una crisis, cuando existan alteraciones paroxísticas típicas epilépticas en el EEG. También se puede optar por un tratamiento antiepilép-tico cuando existan concomitantemente alteraciones paroxísticas electroencefalográficas y serios problemas de conducta o mani- SXF. CARACTERÍSTICAS CONDUCTUALES Y TERAPIAS CONVENCIONALES festaciones de tipo autista; incluso en ausencia de crisis epilépti- yor en lactantes que siguen una politerapia y padecen una ence- cas [13]. Esta situación puede justificar un tratamiento de prueba falopatía de causa desconocida. En los niños con SXF es poco durante un período no inferior a 3 meses con el fin de valorar la frecuente que se den estas circunstancias, lo cual minimiza este respuesta clínica y electroencefalográfica.
riesgo. Sin embargo, se recomienda realizar controles de pruebas Cabe la posibilidad de que un niño con SXF presente una o de funcionalismo hepático periódicamente, aunque no está com- varias convulsiones febriles. En estos casos debe valorarse el probado que esta medida contribuya a prevenir el riesgo. En el riesgo futuro de desarrollar convulsiones sin fiebre. Este riesgo es caso de presentarse un estado de somnolencia no explicado, se superior al del conjunto de niños con convulsiones febriles a recomienda solicitar niveles hemáticos de amonio; si están eleva- causa de la predisposición a la epilepsia del SXF. También es dos, debe suprimirse la medicación o administrarse concomitan- posible que la crisis febril sea la primera manifestación de la epilepsia, aunque esto no se pueda afirmar con certeza hasta que Entre los nuevos antiepilépticos, puede utilizarse cualquiera transcurran unos años. Lo más prudente sería abstenerse de ini- de ellos. Para las crisis parciales son más específicos la gabapen- ciar tratamiento ante una primera convulsión febril, excepto si es tina y la tiagabina. La lamotrigina y el topiramato cubren tanto las de larga duración. Si se repiten crisis breves, coincidiendo con parciales como las generalizadas. Por lo que respecta a su efica- fiebre elevada en menores de 6 años, puede mantenerse una ac- cia, no se ha demostrado que sea superior a los antiepilépticos titud expectante. En el caso de no indicar tratamiento profiláctico convencionales. Su indicación, de acuerdo con los conocimien- resulta aconsejable recomendar en el propio domicilio la admi- tos actuales, se basa en tener una alternativa cuando exista mala nistración de diacepam por vía rectal, en dosis de 0,3 mg/kg, con tolerancia o mala respuesta terapéutica a la carbamacepina o al valproato. Sin embargo, está abierto el camino hacia la búsqueda Los fármacos que pueden resultar más útiles para la preven- del antiepiléptico ideal para el SXF, que sería aquel que ofreciera ción de crisis en el SXF son: carbamacepina, valproato, lamotri- una mejor respuesta no sólo para las crisis, sino también para los gina, gabapentina, tiagabina y topiramato.
problemas de conducta y atención. Tanto la gabapentina como la La carbamacepina se administra en dosis de 15-40 mg/kg/día, lamotrigina se han utilizado para trastornos bipolares, por lo que en dos tomas. El efecto secundario más habitual de cierta impor- ambos pueden tener un efecto favorable sobre aspectos conduc- tancia es el exantema tardío, que suele aparecer a las dos o cuatro tuales. Por tanto, cuando se inicia un tratamiento antiepiléptico es semanas. El intervalo relativamente largo entre el inicio del tra- preciso monitorizar aspectos cognitivos y conductuales para buscar tamiento y la aparición del exantema puede motivar que no se la mejor respuesta también en este sentido, sobre todo conside- considere como causa la administración de carbamacepina. Pues- rando que el control de las crisis no suele ofrecer grandes dificul- to que ocasionalmente puede ocurrir una reacción grave del tipo eritema multiforme de Stevens-Johnson, se aconseja, en caso deerupción, retirar la medicación, sustituirla por otra y hacer un TRASTORNO DE DÉFICIT DE ATENCIÓN/
seguimiento regular en tanto no se asegure que ha remitido la HIPERACTIVIDAD. TRASTORNOS DE CONDUCTA
reacción cutánea y el niño tolera bien la nueva medicación sin quereaparezcan las crisis. Con cierta frecuencia, también es posible Los niños con SXF suelen ser niños inquietos, con una baja ca- observar síntomas de vértigo, ataxia y somnolencia, que suelen pacidad para mantener la atención. En las primeras revisiones ser transitorios. Más rara es la ocurrencia de hiponatremia, alte- sobre SXF ya se mencionaba la hiperactividad como uno de los raciones hematopoyéticas y alteraciones hepáticas. El problema síntomas principales [14]. El inicio de la hiperactividad puede más preocupante es la aparición de agranulocitosis, que puede ser observarse a partir de los 2 años de edad [15] y tiende a mejorar grave. De todos modos, es una complicación muy infrecuente. No después de la pubertad [16]. La hiperactividad y la falta de aten- resulta raro, sin embargo, la aparición de neutropenias benignas.
ción pueden ser los síntomas más relevantes en niños con SXF de Esto sucede en un 20% de los casos, pero no tienen ninguna funcionamiento elevado, con inteligencia normal [17]. En un consecuencia. No obstante, a pesar de su benignidad, obliga a un estudio mediante el cuestionario de Conners, el 73% de niños control periódico de los parámetros hematológicos con el fin de prepuberales con SXF tenía una puntuación clínicamente signi- ficativa en hiperactividad, mientras que el 100% puntuaba alto en Otro aspecto a considerar es la posible interferencia de la falta de atención [18]. En otro trabajo se replicaron estas cifras, carbamacepina en el metabolismo de otros fármacos, como los puesto que se obtuvo que un 100% mostraba falta de atención, si macrólidos, la fluoxetina y la paroxetina.
bien únicamente el 71% cumplía todos los criterios de trastorno Al margen de su actividad antiepiléptica, la carbamacepina de déficit de atención/hiperactividad (TDAH) [19]. Los pacientes puede actuar sobre otros síntomas del SXF, como la hiperactivi- premutados con síntomas atribuibles a un déficit parcial de FMRP dad, la autoagresión y los ‘tantrums’.
también es posible que presenten hiperactividad [20,21]. Por tan- Entre los antiepilépticos clásicos, el valproato es la opción to, el TDAH es el problema conductual y cognitivo más frecuente alternativa a la carbamacepina. Desde el punto de vista terapéu- y, en general, más relevante en los niños con SXF. En las niñas tico tiene la misma eficacia sobre las crisis parciales y también también es posible hallar el TDAH, aunque con menor frecuen- cubre las crisis generalizadas. La dosis diaria es de 20-40 mg/kg, cia. Se ha estimado que alrededor del 35% de las niñas con SXF administrada en dos tomas. También puede utilizarse en la forma presentan este problema [22]. El TDAH debe atribuirse a las Crono, en cuyo caso basta con una sola dosis.
alteraciones que se han hallado en el cerebelo y en los circuitos Al igual que la carbamacepina, tiene acción como estabiliza- frontoestriados [23]. Los pacientes con SXF no son capaces de dor emocional. Los efectos secundarios más frecuentes son au- modular la activación del córtex prefrontal y parietal en respuesta mento del apetito, aumento de peso, caída de cabello, temblores a una demanda de memoria de trabajo. Estos déficit se relaciona- y trombopenia. Los efectos secundarios más graves son fallo rían con el bajo nivel de FMRP [24].
hepático agudo y pancreatitis. El riesgo de fallo hepático es ma- Las opciones terapéuticas son: estimulantes del sistema ner- Tabla VI. Principios generales para el uso de estimulantes en el TDAH.
Tabla VII. Síntomas sobre los que pueden incidir los estimulantes.
Valoración médica general orientada a valorar situaciones que deben con- siderarse antes de prescribir un estimulante: tics, ansiedad, alteraciones Los estimulantes, si es posible, no deben prescribirse como la única forma Empezar por dosis bajas e ir aumentando progresivamente para reducir Problemas de procesamiento de la información Usar la misma dosis en las distintas tomas, excepto si se administra una dosis adicional al atardecer para evitar el efecto ‘rebote’ Valorar respuesta con cuestionarios (padres y maestros) e impresión sub- Inicialmente usar la medicación siete días a la semana con el fin de que los padres tengan opción de observar el efecto de la medicación La decisión de interrumpir la administración de medicación en los días no escolares y períodos de vacaciones debe individualizarse para cada pa- Trabajo escolar deficiente (caligrafía, presentación del trabajo) Antes de atribuir un efecto positivo o negativo a la medicación se requiere un plazo razonable de tiempo. Es especialmente útil, en este sentido, valorar qué ocurre cuando se omite por descuido una dosis Se recomienda que, al inicio de cada curso académico, se reevalúe la conveniencia de proseguir con el tratamiento vioso, clonidina, ácido fólico y antipsicóticos. El simple hecho deque un niño con SXF tenga índices de TDAH no debe ser motivosuficiente para recomendar un tratamiento, sino que resulta pre- problemas que con un aumento lento. Con respecto a las comidas, ciso valorar en qué medida la hiperactividad o la falta de atención pese a que la absorción mejora ligeramente si se administra fuera interfieren sobre la adaptación social y los aprendizajes para in- del horario de comidas, no hay motivo suficiente para contrain- dicar que se administre antes o después de las mismas, según laspreferencias de cada uno. En los niños que asisten a sesiones Estimulantes
terapéuticas, logopedia, fisioterapia, integración sensorial, etc., Los estimulantes son los fármacos más utilizados para tratar el no es imprescindible que se les administre el fármaco antes de la TDAH, tanto en el contexto de SXF como en el de TDAH no sesión si se consigue una buena colaboración con el terapeuta al ligado a ningún síndrome o enfermedad. Dado que su descubri- margen de la medicación. En caso contrario puede considerarse miento se remonta a hace más de 50 años, sobradamente se cono- ce su acción, su tolerancia y sus efectos secundarios. Entre los Es preciso desmitificar algunas ideas sobre supuestos riesgos estimulantes, el único disponible actualmente en nuestro medio que, a pesar de no haberse demostrado con el extenso conoci- es el metilfenidato. Su eficacia se ha demostrado ampliamente miento y experiencia de que disponemos, todavía persisten en con una tasa de respuesta favorable del 60-90%. En general, no algunos medios. El uso prolongado de estimulantes no crea adic- se recomienda administrarlo a menores de 4 años, aunque no se ción ni dependencia. La tabla VI resume algunas normas a tomar excluye, en casos con importantes problemas de conducta e hi- en consideración para el uso del metilfenidato en el SXF.
peractividad utilizarlo en niños de 3 años, si bien la respuesta Puesto que el TDAH es un trastorno cuyos síntomas inciden terapéutica suele ser más limitada en las edades tempranas. Se sobre diversos aspectos del aprendizaje y de la conducta, es pre- recomienda iniciar el tratamiento a partir de dosis bajas de 2,5 mg, ciso tener en cuenta qué es lo que razonablemente se espera ob- e ir incrementando progresivamente hasta alcanzar la dosis ópti- tener al indicar un estimulante. La tabla VII resume los efectos ma de acuerdo con la tolerancia y la respuesta. La máxima dosis terapéuticos que deben controlarse para establecer la dosis ópti- recomendable es de 60 mg/día. Se administra en dos o tres tomas ma del fármaco. También se muestran los aspectos sobre los al día, aunque en casos especiales pueden llegar a administrarse cuales no se espera ninguna mejoría.
cuatro dosis. Los intervalos son de cuatro horas, aunque pueden Los efectos secundarios son relativamente benignos. Los más acortarse o alargarse en función de la duración del efecto. Si bien comunes son: pérdida de apetito, efecto rebote, insomnio, tics, los niños con SXF suelen responder con dosis bajas, es recomen- excitación, dolor abdominal y cefalea. El efecto sobre la estatura, dable aumentar hasta la dosis máxima y el límite de tolerancia en muy valorado años atrás, no se ha mostrado relevante desde el caso de no obtener respuesta. La valoración de la respuesta puede punto de vista clínico [25]. No hay, por tanto, ningún argumento hacerse a los pocos días de haber iniciado el tratamiento. A dife- basado en los efectos secundarios que sugiera períodos de des- rencia de otros fármacos psicótropos no es necesaria una subida canso. Tampoco existe una contraindicación para administrarlo lenta de las dosis. En el plazo de una a dos semanas se puede en caso de epilepsia bien controlada ni mucho menos en caso de alcanzar la dosis prevista, sin que suelan observarse mayores alteraciones electroencefalográficas [26].
SXF. CARACTERÍSTICAS CONDUCTUALES Y TERAPIAS CONVENCIONALES En la práctica, el principal problema que surge con el metil- empeoramiento. Además de la hiperactividad y los síntomas re- fenidato es la corta vida media del medicamento. Para obviar este lacionados con ella, puede mejorar otros aspectos de SXF, entre inconveniente han surgido diversas alternativas, tanto dentro del los que deben incluirse los ‘tantrums’, la ansiedad, la agresividad grupo de los estimulantes como entre otros grupos de fármacos.
y los trastornos del sueño. Se recomienda iniciar con dosis de Por lo que respecta a los estimulantes, han aparecido formas de 0,025-0,05 mg, en una sola toma, e ir incrementando hasta 2-4 absorción lenta o combinaciones de varias anfetaminas que pro- dosis/día. Luego, subir las dosis cada semana hasta observar res- longan la acción farmacológica. Ninguna de estas opciones está puesta. La dosis total diaria suele ser de 0,1 a 0,3 mg.
disponible en nuestro país, si bien es previsible su aparición en un Los efectos secundarios de la clonidina comprenden somno- futuro. El metilfenidato se puede administrar en la forma de libe- lencia, mareo, sedación, debilidad, trastorno del sueño, depre- ración sostenida. En este caso empiezan a aparecer los efectos tras sión, arritmia cardíaca, irritabilidad e hipotensión ortostática.
60-90 minutos, que pueden mantenerse durante ocho horas, pero La clonidina puede resultar muy útil en combinación con el los resultados no son tan positivos como en teoría podría parecer.
metilfenidato. Esta combinación debe considerarse en aquellos Más prometedor es la forma Concerta, que permite una concen- niños que en el colegio tienen un importante problema de aten- tración plasmática equivalente a tres dosis de metilfenidato admi- ción que dificulta su aprendizaje, en tanto que en casa, el principal nistradas cada cuatro horas, obviando los picos, con un efecto problema es la conducta. Por otro lado, uno de los efectos secun- mantenido durante 9-10 horas. El mecanismo de liberación lenta darios más comunes con el metilfenidato es el estado de irritabi- se basa en una técnica denominada OROS. El Adderall es una lidad que aparece a media tarde, cuando se agota su efecto. A ello mezcla de cuatro anfetaminas. Si bien los estudios sobre su efi- pueden unirse dificultades para conciliar el sueño. En este caso, cacia en TDAH son relativamente recientes [27], en breve tiempo la combinación de metilfenidato y clonidina puede representar ha alcanzado gran difusión en Estados Unidos. Las ventajas del una opción muy útil. Sin embargo, esta opción debe utilizarse con Adderall se sustentan en su vida media más prolongada, unas ocho horas, y un efecto más suave y mantenido que el obtenido Entre 1995 y 1997 se notificaron cuatro casos de muerte sú- con metilfenidato, con lo cual se evita la irritabilidad que a veces bita en niños que estaban en tratamiento con ambos fármacos genera este último durante la bajada de los niveles plasmáticos.
[33,34]. El mecanismo por el cual se explicaron estas muertes Otra de las ventajas del Adderall es que se ha utilizado con resul- súbitas fue la acción hemodinámica contraria entre estas medica- tados favorables específicamente en el SXF. En un reciente estu- ciones: la clonidina disminuye la presión sanguínea y la frecuen- dio, el Adderall ha resultado eficaz en el 50% de 24 pacientes de cia cardíaca, mientras que el metilfenidato aumenta estos pará- edades entre 5 y 18 años. La eficacia se evidenció en las siguientes metros. Los cambios hemodinámicos bruscos e incontrolados, áreas: social, académica, neuropsicológica y adaptación funcio- que en teoría pueden ocurrir con estas medicaciones, sería la nal. No se observaron mayores efectos secundarios que con pla- causa de las muertes. Sin embargo, los pacientes en cuestión, cebo [28]. Por el momento, ni Adderall ni Concerta están dispo- además de tomar dosis excesivas, en algún caso presentaban antecedentes de convulsiones, cardiopatía o anestesia previa. Porello se concluyó en revisiones posteriores que la clonidina per se Agonistas alfa-2. Clonidina
no fue la causante de estas muertes, si bien se recomiendan con- La clonidina es un antihipertensor que en el mercado español troles periódicos de electrocardiograma, tensión arterial y fre- figura con el nombre de Catapresán. La clonidina es un estimu- cuencia cardíaca [35]. Teniendo en cuenta la rareza de estos he- lante alfa-2 adrenérgico cuyo mecanismo de acción consiste en chos será difícil llegar a una conclusión definitiva acerca de este inhibir la actividad de la noradrenalina en las neuronas presi- problema a partir de estudios experimentales. En cualquier caso, nápticas. La noradrenalina interviene como mediador para ge- parece que el uso de metilfenidato de liberación lenta o el Adde- nerar la ansiedad que se desencadena en las reacciones fóbicas rall podrían reducir estos efectos, aunque todavía no hay datos o crisis de pánico. También interviene en los mecanismos cog- nitivos que generan perseverancia. Se introdujo a finales de ladécada de los 70 para tratar los tics [29]. Desde entonces, repre- Ácido fólico
senta una de las opciones para tratar el síndrome de Tourette, El ácido fólico es el primer fármaco sobre el cual se comunicaron especialmente cuando se asocia a TDAH. Más tarde se ha utili- efectos positivos en el tratamiento del SXF [36]. El argumento zado para el tratamiento del TDAH, independientemente de que por el cual se utilizó inicialmente nada tiene que ver con el posible se asocie a síndrome de Tourette [30]. En un metanálisis basado mecanismo de acción. Puesto que en los estudios iniciales el en 11 estudios sobre el efecto de la clonidina para los síntomas diagnóstico de SXF se basaba en el estudio citogenético en me- del TDAH se concluyó que la clonidina tenía un efecto mode- dios pobres en ácido fólico para inducir la fragilidad del cromo- rado, inferior al de los estimulantes [31]. El efecto de la cloni- soma, se pensó, no sin cierta ingenuidad, que este fármaco podría dina es más patente para los síntomas relacionados con la hipe- ser útil en el tratamiento del síndrome. Sin embargo, el efecto del ractividad que con el déficit de atención. A diferencia del ácido fólico en el sistema nervioso central no tiene relación con metilfenidato, cuyo efecto es casi inmediato, la clonidina no es su efecto citogenético. El efecto sobre los síntomas del SXF, en plenamente efectiva hasta pasadas dos o tres semanas de haber- teoría, tendría relación con la acción del ácido fólico en la síntesis se alcanzado la dosis óptima. Esta lentitud en comprobar su de neurotransmisores. En este sentido puede acelerar la síntesis efectividad puede conducir a una falsa sensación de fracaso y al El ácido fólico es el único psicofármaco que puede recomen- También existe un estudio aplicado sobre la acción de la clo- darse, de acuerdo con los conocimientos actuales, durante el pri- nidina en el SXF con TDAH [32]. En este estudio, Hagerman notó mer año de vida, a causa de su buena tolerancia. Aunque no en un grupo de 35 pacientes que el 63% presentaba una mejoría, existen estudios controlados que demuestren eficacia, en opinión el 20% una discreta mejoría, el 6% ningún efecto y el 11% un de algunos expertos mejora la conducta y la concentración [37,38].
Sin embargo, quizá el efecto no se objetive hasta los dos o tres emocional del cerebro–. Pueden mejorar los siguientes síntomas: meses. La dosis de ácido fólico es de 1 mg/kg hasta una dosis ansiedad, síntomas obsesivo-compulsivos, labilidad emocional, máxima de 10 mg/día. El efecto secundario más común es la agresividad y fobia social. La tolerancia es buena y pueden usarse diarrea. En alguna ocasión se ha observado un aumento de la en edades infantiles, aunque en nuestro país no existe la recomen- irritabilidad y la hiperactividad, en cuyo caso debe retirarse. Con dación para los niños con la única excepción de la sertralina, dosis altas también se ha observado deficiencia de vitamina B y autorizada a partir de los 12 años para el trastorno obsesivo- de zinc. Otra precaución a considerar es que puede aumentar la compulsivo. A pesar de su uso muy extendido en la población frecuencia de convulsiones; por ello, debe evitarse en epilépticos infantil, existen pocos estudios controlados. Los trastornos para los cuales se han realizado estudios en niños son: trastornoobsesivo-compulsivo, depresión mayor, síndrome de Tourette y Neurolépticos
trastornos de ansiedad. Los estudios han informado de una mejo- Los neurolépticos o antipsicóticos se dividen en típicos y atípi- ría parcial durante los períodos de tratamiento.
cos. La característica que define a estos últimos es el riesgo Los ISRS disponibles en España son: citalopram, fluoxetina, mucho menor de producir efectos extrapiramidales y discinesia fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Las diferencias entre ellos tardía. Por este motivo, en los últimos años, los antipsicóticos afectan a la farmacodinamia, especialmente la vida media, y a la atípicos se han impuesto de forma casi absoluta. El uso clásico interacción con otras drogas. Este aspecto es importante, puesto de los antipsicóticos se dirige a la esquizofrenia y otras psicosis.
que frecuentemente se usan en combinación con otras drogas. Por Sin embargo, también han mostrado ser útiles en otros trastor- lo que respecta a su eficacia, no existen datos evidentes en favor nos, como los tics en el síndrome de Tourette y los problemas de conducta y agresividad en autistas. Obviamente, en el SXF El espectro de trastornos sobre los que actúan los ISRS se los antipsicóticos atípicos también desempeñan un papel im- ajusta bastante a los síntomas que presentan los niños con SXF.
portante. Actualmente están disponibles en España la risperido- En la edad escolar y la adolescencia son frecuentes los problemas na y la olanzapina. Su mecanismo de acción consiste en blo- de fobia social, ansiedad, conducta obsesivo-compulsiva, labili- quear los receptores D2 de la dopamina y serotonina 2A.
dad emocional y agresividad. En las niñas, la ansiedad social es Los pacientes con SXF pueden presentar diversos síntomas más intensa y puede acompañarse de depresión.
susceptibles de tratarse con antipsicóticos atípicos. Entre las En los pacientes con deficiencia mental puede pasar muy manifestaciones que pueden mejorar con estos fármacos se en- desapercibida una depresión, y por ello pueden tratarse de forma cuentran la ansiedad, la conducta desorganizada, las alteraciones inadecuada con antipsicóticos, cuando en estos casos los ISRS conductuales dentro del espectro autista, la agresividad, las este- reotipias y los síntomas obsesivos.
Los ISRS también pueden ser una opción para tratar a hom- Las dosis, tanto para risperidona como para olanzapina, de- bres o mujeres con premutación que presenten síntomas depresi- ben incrementarse muy lentamente. Para la risperidona se empe- vos o ansiedad importante. En un estudio realizado sobre SXF, zará por 0,25 mg y se irá aumentando hasta tener la respuesta Hagerman [39] obtuvo con la fluoxetina los siguientes resulta- deseada. No se recomiendan dosis superiores a 6 mg, aunque casi dos: respuesta positiva en el 83% de las mujeres y en el 71% de siempre basta con dosis mucho menores. El número de tomas los hombres. El resto no mejoraba o empeoraba. Los síntomas recomendado es dos al día, si bien con una sola toma por la noche, sobre los que se vio mejoría fueron: depresión, labilidad emocio- en la mayoría de casos, se obtiene la misma respuesta. La olan- nal, ansiedad, crisis de pánico, accesos de cólera y síntomas zapina se inicia con una dosis de 2,5 mg, sin llegar a 20 mg.
obsesivo-compulsivos. En algún caso de SXF se ha descrito un También en este caso, los niños con SXF suelen responder a dosis mutismo selectivo agudo [40]. En estos casos, la fluoxetina es la más bajas. La olanzapina tiene un efecto sedante más acusado que Al margen de la utilización en el SXF, existen observaciones El antipsicótico atípico más estudiado en la infancia es la sobre su eficacia en el trastorno autista, incluso administrado a risperidona. Si bien se tolera mucho mejor que los antipsicóticos edades tempranas [42,43]. Teniendo en cuenta que el SXF y el clásicos, se observan con cierta frecuencia algunos efectos inde- autismo comparten síntomas, deben tomarse estas observaciones seables, entre los cuales destacan la galactorrea y la ginecomastia como un argumento adicional para su recomendación en el SXF.
ocasionada por el aumento de la prolactina. Igualmente puede Los efectos secundarios más comunes son: aumento de la presentarse incontinencia urinaria, obesidad y, más raramente, excitabilidad –especialmente con la fluoxetina–, perdida de peso, disfunción hepática. Deben controlarse la tensión arterial y la náuseas y alteraciones del sueño –insomnio, modificación en la frecuencia cardíaca, especialmente si se cambia la dosis. Tam- arquitectura del sueño–. Es necesario conocer la posible apari- bién es posible la aparición de síntomas incipientes relacionados ción de una reacción llamada activación conductual, consistente con discinesia tardía, en cuyo caso deberá suspenderse la medi- en desinhibición (conducta desafiante), agitación y, en ocasio- cación o reducirse en la medida posible.
nes, irritabilidad. También es posible la aparición de cefaleas ytemblores.
En la actualidad no se requieren pruebas de laboratorio espe- TRATAMIENTO DE LA ANSIEDAD
cíficas para iniciar o mantener el tratamiento con los ISRS de Y PROBLEMAS OBSESIVOS
En la última década, la aparición de los inhibidores selectivos dela recaptación de serotonina (ISRS) ha representado un importan- TRATAMIENTO DEL INSOMNIO
te avance en el campo de la psicofarmacología. Los ISRS son unconjunto de fármacos que bloquean la recaptación de serotonina, Según una encuesta a la que respondieron las familias de 106 un neurotransmisor importante en el sistema límbico –centro pacientes se vio que el 14% de niños con SXF padecen insomnio SXF. CARACTERÍSTICAS CONDUCTUALES Y TERAPIAS CONVENCIONALES [6]. La dificultad para conciliar el sueño puede relacionarse con ción, pues no se ha autorizado su venta. Sin embargo, en Estados Unidos, su venta es absolutamente libre y puede obtenerse en Se sabe que los ciclos de sueño y vigilia son regulados por la cualquier supermercado. Esto puede constituir un indicio de su producción de melatonina. Esta hormona la genera la glándula pineal a partir de la serotonina. La producción de melatonina esestimulada por la oscuridad e inhibida por la luz. Esto condiciona PRODUCTOS ‘NATURALES’
que, por la noche, aparezca el sueño, facilitado por la oscuridad.
Por el contrario, la luz puede distorsionar el sueño. Los niños, a Una de las consecuencias de la actitud reticente al uso de psico- partir de los 3 meses, tienen una elevada producción de melato- fármacos en niños ha conducido a la expansión del uso de produc- nina, la cual disminuye en edades avanzadas. Por este motivo, las tos alternativos, también llamados ‘naturales’. El aspecto común personas mayores duermen menos y con la edad aumenta la pre- entre ellos es que no están regulados por los controles sanitarios valencia de insomnio. Las personas ciegas, al no recibir los estí- y de calidad requeridos para los productos registrados como fár- mulos lumínicos, suelen padecer problemas del sueño. En los tres primeros meses, la relativa falta de melatonina puede ser aportada Entre estos abordajes se encuentran las megavitaminas, hie- rro, zinc, magnesio, piridoxina, ácidos grasos esenciales, antioxi- A partir de estos conocimientos se pensó que en algunas en- dantes, levadura de cerveza, dietas hipoglucémicas y la elimina- fermedades del sistema nervioso, en las cuales se observaran di- ción de colorantes y aditivos de los alimentos.
ficultades para regular el sueño, podía estar implicada la melato- Un hecho común es que su efecto no se basa en un plantea- nina a causa de un mal funcionamiento del eje hipotálamo-hipo- miento teórico aceptado científicamente. Ninguno de estos pro- fisario. Por esta razón se utilizó la melatonina en niños que no ductos ha mostrado, mediante estudios controlados, efectos po- dormían correctamente y estaban afectados de encefalopatías sitivos sobre el SXF. Tampoco tienen una acción diana específica graves, síndrome de Angelman, síndrome de Rett, autismo y SXF.
que permita, por lo menos, observar de forma objetiva la respues- En todos ellos, los resultados fueron satisfactorios.
En general, no es necesario utilizar dosis elevadas. Lo más Un caso distinto es el hipérico o hierba de san Juan, cuya sensato es empezar con la dosis más pequeña e incrementarla eficacia se ha demostrado. Su efecto se basa en un mecanismo de hasta alcanzar la respuesta deseada. Si con una dosis de 6 mg no inhibición de recaptación de la serotonina; por tanto, su acción es se obtiene respuesta, posiblemente no se alcance con dosis más similar a la de los ISRS. Aun así, una vez más cabe preguntarse elevadas. Es recomendable que la melatonina no se asocie a vi- si es más oportuno usar productos de cuya concentración y pureza tamina B , como sucede con algunos preparados, pues parece que nos podemos fiar, o bien sustancias que actúan mediante meca- en algunos casos la vitamina B anula el efecto hipnótico de la nismos similares pero sobre cuya composición no existen las El momento de administración es entre 30 minutos y una hora Hechas estas salvedades, debe también admitirse un posible antes de acostarse. No debe darse si el niño se despierta a media efecto placebo que justifique, en algunos casos, la utilización de noche como mecanismo para que reanude el sueño.
tales productos, sin que ello se convierta en una alternativa a El principal problema que se presenta en España es su obten- fármacos potencialmente más eficaces y mejor controlados.
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TRATAMIENTO MÉDICO DEL SÍNDROME X FRÁGIL TRATAMENTO MÉDICO DA SÍNDROMA X FRÁGIL Resumen. No se ha hallado todavía ninguna medicación para el sín-
Resumo. Não foi ainda encontrado um tratamento para a síndroma
drome X frágil (SXF) que actúe directamente sobre los mecanismos X frágil (SXF), que actue directamente sobre os mecanismos genéticos genéticos o sobre las repercusiones inmediatas del defecto genético. ou sobre as repercussões imediatas do defeito genético. No entanto, No obstante, las manifestaciones conductuales y cognitivas pueden ser as manifestações comportamentais e cognitivas podem ser abordadas abordadas tanto desde la vertiente psicológica y pedagógica como quer na vertente psicológica e pedagógica, quer no plano farma- desde la intervención farmacológica. Ambas formas de abordaje no cológico. As duas formas de abordagem não são exclusivas, antes son excluyentes, sino que, por el contrario, se complementan y se po- pelo contrário: complementam-se e potenciam-se reciprocamente. tencian mutuamente. En la actualidad existen potentes fármacos capa- Presentemente existem fármacos potentes capazes de melhorar os ces de mejorar los síntomas más relevantes en el SXF: trastornos de sintomas mais relevantes na SXF: alterações do comportamento, conducta, hiperactividad y falta de atención, síntomas obsesivos y hiperactividade e falta de atenção, sintomas obsessivos e problemas problemas de ansiedad. Los fármacos que pueden resultar útiles son: de ansiedade. Os fármacos que podem ser úteis são: os estimulantes los estimulantes del sistema nervioso, la clonidina, el ácido fólico, los do sistema nervoso, a clonidina, o ácido fólico, os inibidores da inhibidores de recaptación de serotonina y los antipsicóticos atípicos. recaptação da serotonina e os antipsicóticos atípicos. Também é También es preciso un abordaje farmacológico para la epilepsia en el necessária uma abordagem farmacológica para a epilepsia no caso caso de que esté presente. No existe un antiepiléptico específico para desta estar presente. Não existe um antiepiléptico específico para a el SXF, por lo cual es necesario actuar de acuerdo con el antiepiléptico SXF, pelo que é necessário intervir com o antiepiléptico mais eficaz más eficaz según el tipo de crisis, valorando, además, la tolerancia y segundo o tipo de crises, avaliando além disso a tolerância e os possíveis los posibles efectos sobre la conducta. Otro aspecto que puede merecer efeitos sobre o comportamento. Outro aspecto que pode merecer uma una atención especial es el problema de insomnio que presentan algu- atenção especial é o problema da insónia que algumas crianças nos niños con el SXF. En este caso la melatonina puede resultar muy com SXF apresentam. Neste caso a melatonina pode ser muito útil. útil. [REV NEUROL 2001; 33 (Supl 1): S41-50] [REV NEUROL 2001; 33 (Supl 1): S41-50] Palabras clave. Psicofarmacología. Retraso mental. Síndrome X frá-
Palavras chave. Atraso mental. Perturbação de défice atencional/
gil. Trastorno de déficit de atención/hiperactividad. hiperactividade. Psicofarmacologia. Síndroma X frágil.

Source: http://www.xfragil-extremadura.es/web/pdf/artigas.pdf

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